环孢素A联合地尔硫卓引起嘴唇水肿、呕吐1例

廖敏辉，李 平，刘永刚，李剑芳（.武警广东省总队医院药剂科，广东 广州 50507; .孙逸仙纪念医院药剂科，广东 广州 500）

·案例分析·

环孢素A联合地尔硫卓引起嘴唇水肿、呕吐1例

廖敏辉1，李 平1，刘永刚1，李剑芳2（1.武警广东省总队医院药剂科，广东 广州 510507; 2.孙逸仙纪念医院药剂科，广东 广州 510120）

1例15岁男性患者因反复浮肿伴皮疹住院，既往有狼疮肾炎2年余。入院前使用激素和吗替麦考酚酯治疗，狼疮肾炎控制效果不佳，不良反应明显。入院后停用激素，改用环孢素联合地尔硫卓治疗，患者出现嘴唇水肿、呕吐、发热等不良反应。停用两药后对症治疗，明显好转，5 d后恢复正常，1周后给予他克莫司胶囊未出现类似症状。

环孢素A；地尔硫卓；狼疮肾炎；嘴唇水肿；呕吐

1　临床资料

患者，男性，15岁，因“反复浮肿伴皮疹2年”于2013年11月14日住院。入院诊断：系统性红斑狼疮；狼疮肾炎；肾性高血压；癫痫？该患者于2011年诊断为系统性红斑狼疮、狼疮肾炎，予激素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯规律治疗后病情反复、效果不佳。本次入院查体：T 37.1 ℃，P 102次·min-1，R 20次·min-1，BP 142/103 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。满月脸，全身皮肤散在陈旧性皮疹，以四肢尤多，间有少量新鲜皮疹，伴有破溃、焦痂形成，无异常分泌物。腹部检查未及明显异常。双下肢无浮肿。辅助检查：尿检：PRO +，RBC 217个·μL-1，WBC 93个·μL-1；生化示：ALT 59 IU·L-1，胱抑素C 1.33 mg·L-1，ALB 28.7 g·L-1；尿蛋白（24小时定量）：0.976 g。

入院后完善相关检查，考虑长期使用激素不良反应明显且效果不佳，11月15日停用强的松和吗替麦考酚酯，11月19日晚8点口服环孢素软胶囊（100 mg）和盐酸地尔硫卓片（30 mg），11月20日早上7点晨起时发现双唇浮肿，无疼痛、破溃、异常分泌物，呕吐胃内容物4次，T 37.5 ℃，血常规示：WBC 4.92×109·L-1，N 0.783，临床药师考虑为环孢素A（CsA）或地尔硫卓不良反应所致，建议予停用两药，医生接纳意见，并予氨茶碱（0.1 g，tid）、酮替芬（1 mg，bid）抗过敏对症处理，预防喉头水肿。后查药物过敏原检测未见异常。11月21日患者仍有双唇浮肿，上唇及周围皮肤瘀斑，无伴疼痛、破溃、异常分泌物，无恶心、呕吐，睡眠、精神、胃纳可，T 37.4 ℃。11月22日患者双唇浮肿减轻，至11月24日基本缓解。1周后给予他克莫司胶囊未出现上述类似症状。

2　讨论

根据国家食品药品监督管理局《药品不良反应报告和监测管理办法》采用的标准[1]，判断该例ADR可疑药物的相关性：（1）发生嘴唇浮肿、呕吐前有确切应用某种可引起嘴唇浮肿、呕吐药物史，且停用该药后嘴唇浮肿、呕吐症状减轻或恢复正常；（2）起病前仅用了某一种药物，或同时使用了其他药物，但在停用该药后继续使用其他药物不会引起嘴唇浮肿、呕吐；（3）排除其他可导致嘴唇水肿、呕吐的原因；（4）重新使用该药后嘴唇水肿、呕吐又复发。4项都符合可确诊，符合前3项为很可能相关，符合第1项为有可能，不符合第1项为不可能。两药与该不良反应事件相关性符合前3项，为很可能相关。

环孢素软胶囊为钙调磷酸酶抑制剂，作用机制为通过抑制T淋巴细胞来控制红斑狼疮，降尿蛋白逆转肾损害[2]；该药不良反应较多，累及消化、心血管、神经、免疫、皮肤、血液等多个系统[3-4]，胃肠功能紊乱（如食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、胃炎、胃肠炎）不良反应较常见，恶心呕吐占不良反应发生率的16.7%，不明原因发热占不良反应发生率的4.17%，引起水肿不良反应少见[5]。既往报道中有CsA引起的神经血管性水肿1例[6]，主要表现为齿龈增生引起的舌和面部水肿。

盐酸地尔硫卓片属于非二氢吡啶类的钙离子拮抗剂降压药物，可降低CsA的肾毒性和增加其血药浓度[7-8]，临床上常联合使用，安全性较好，但有致CsA血药浓度过高的病例出现，应用时需定期监测其血药浓度。地尔硫卓常见的不良反应为浮肿、头痛、恶心、眩晕、皮疹、乏力；罕见消化系统不良反应：腹泻、消化不良、呕吐，鲜有嘴唇水肿的不良反应报道。

药物致嘴唇水肿的相关报道罕见[9-10]。该例为红斑狼疮性肾炎患者，系统性红斑狼疮（SLE）是一种累及全身多系统多器官的自身免疫性疾病，发病机制复杂，狼疮肾炎（LN）是最常见和最严重的内脏损害性疾病[11-12]。因免疫系统参与而导致的药物过敏反应大约占药品不良反应发生率的六分之一[13]，SLE患者免疫功能异常，其过敏反应发生率高于普通人群[14]。

从时间相关性、排除自身疾病及其他药物等因素判断，两药或其中之一在患者高敏状态时引起的变态反应可能性大。从既往两药不良反应发生率上判断，CsA引起呕吐、嘴唇水肿的可能性大，但不能排除地尔硫卓或两药相互作用所致的可能。

该患者处于狼疮重度活动期，免疫系统异常，处于高敏状态，易出现药品不良反应。临床药师在参与查房时应加强对该类患者的用药监护，及时评估药物的疗效，密切监测药品不良反应并给予临床相应的意见。临床上常用地尔硫卓以增加CsA的效能和减少其不良反应，但两药联用也增加了血药浓度监控和不良反应判断的难度。CsA的不良反应较多且严重，因此，当发现有相关不良反应时，应立刻减量或停药，同时给予相应的治疗。建议在临床应用时应个体化用药，确保CsA等免疫抑制剂的合理应用。

[1] 国家食品药品监督管理局药品安全监管司，国家药品不良反应中心.药品不良反应报告和监测工作手册[S]. 2005：46.

[2] 陆猛桂.狼疮性肾炎免疫抑制治疗新进展[J].内科，2014，9（3）：343-345.

[3] 卢静，张瑞雯，力弘.环孢素不良反应发生机制和对策[J].中国临床药学杂志，2005，14（4）：260-262.

[4] 江灏，陈英，何菊英.1例纯红细胞再生障碍性贫血患者出现癫痫发作的药源性因素分析[J].中国药物应用与监测，2013，10（3）：181-182.

[5] 程凯，贾萍，徐珽，等.72例环孢素A所致不良反应文献分析[J].中国药业，2010，19（1）：36-37.

[6] 周颖，鲁云兰.环孢素A胶囊引起严重血管神经性水肿1例[J].中国新药杂志，1998，7（3）：222-223.

[7] 保泽庆，石磊，赵树进.钙调神经蛋白抑制剂肾毒性预防和治疗的研究进展[C].广东省药师周大会，2011：210-216.

[8] 黄赤兵，张银甫，冯嘉瑜，等.用地尔硫卓提高他克莫司在肾移植中的应用效能[J].重庆医学，2008，37（14）：1522-1524.

[9] Van der Kooi K, Davis MD, McCloskey G. Chronic edema of the lips—a rare but real problem: a report of 3 cases and their response to therapy[J]. J Am Acad Dermatol, 2005, 53(5): 875-877.

[10] 罗琳，杨学新.布洛芬缓释胶囊致嘴唇水肿[J].药物流行病学杂志，2000，9（2）：101-102.

[11] Avihingsanon Y, Hirankarn N. Major organ lupus involvement: severe lupus nephritis[J]. Lupus, 2010, 19(12): 1391-1398.

[12] 黎磊石，刘志红.中国肾脏病学[M].北京：人民军医出版社，2008：511-522.

[13] 刘桦，张佳丽.药物过敏反应的免疫学机制研究进展[J].中国现代应用药学，2006，23（4）：284-286，297.

[14] 程娟，马华林，郭娟，等.系统性红斑狼疮药物过敏分析[J].实用药物与临床，2014，17（2）：211-213.

One case of lip edema and vomiting caused by cyclosporine A combination with diltiazem

LIAO Min-hui1, LI Ping1, LIU Yong-gang1, LI Jian-fang2(1. Department of Pharmacy, Guangdong Armed Police Corps Hospital, Guangzhou 510507, China; 2. Department of Pharmacy, Sun Yat-sen Memorial Hospital, Guangzhou 510120, China)

One 15-year-old male patient with recurrent rash and swelling was admitted in hospital, with a history of lupus nephritis for more than 2 years. Glucocorticoids and mycophenolate mofetil were given before admission, lupus nephritis was not controlled well and adverse reactions happened. Steroid was replaced by cyclosporine and diltiazem after admission. Lip edema, vomiting and fever appeared and these two drugs were discontinued. The symptom significantly improved after symptomatic treatment. Five days later, situation

to normal. A week later, tacrolimus capsules were administrated and no similar symptoms occurred.

Cyclosporine A; Diltiazem; Lupus nephritis; Lip edema; Vomiting

R969.3

B

1672 – 8157(2015)02 – 0127 – 02

李剑芳，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：ljf0579@126.com

廖敏辉，男，药师，主要从事临床药学工作。E-mail：liaomh1984@163.com

（2014-09-30

2015-02-09）