临床营养支持存在的一些问题与争议

李潇潇，刘　芳，翟所迪（北京大学第三医院药剂科，北京 100191）

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临床营养支持存在的一些问题与争议

李潇潇，刘芳，翟所迪（北京大学第三医院药剂科，北京 100191）

科学、合理的营养支持对改善患者的临床结局具有重要意义。本文结合国内营养风险与营养不良的调研结果、临床营养药物的发展与使用现状等，论述营养药物在临床实践中存在应用不足与过度滥用并存、肠外肠内药品应用比例亟待改进等问题。同时提出四个在营养支持研究中颇具争议的问题并深入探讨，包括谷氨酰胺和ω-3脂肪酸在危重患者中的应用，危重患者肠外营养干预时机的选择，以及产品化与个体化肠外营养混合液的比较。旨在引起临床相关人员对营养药物合理、规范应用的重视，继续探索我国营养支持的循证医学证据。

肠外营养；肠内营养；指南；循证医学

营养支持不仅可为患者提供全面、充足的机体所需营养物质，还在减弱应激代谢反应、防止细胞氧化损伤、调控免疫应答等多个方面具有重要作用，旨在预防或纠正营养不足，维持并改善机体功能，促进患者康复。本文所述的营养支持即为临床通用的“营养支持”，涵盖了营养补充（nutritional supplement）、营养支持（nutrition support）以及营养治疗（nutrition therapy）[1]三个部分。根据给药途径，营养支持可分为肠内营养（enteral nutrition，EN）和肠外营养（parenteral nutrition，PN）。其中EN包括口服和管饲两种途径，前者有口服营养补充（oral nutritional supplements，ONS）和全量供给两种情况[2]。对于存在营养风险或营养不良（营养不足）的患者，应结合临床采用适当的营养支持方案。

1　营养支持中存在的问题

1.1营养支持诊疗不合理，应用不足和过度滥用并存

2 0 0 4年蒋朱明教授将营养风险筛查工具NRS2002引入我国，2006年中华医学会肠内肠外营养学分会（CSPEN）制订出我国第一部临床营养诊疗指南，并于2008年进行了修订[3]。2005 – 2008年期间，CSPEN通过“营养风险、营养不良、营养支持与结局”协作组，对我国13个大城市超过2万名住院患者的营养支持现状进行了调研。根据相关研究结果，我国营养不良和营养风险的总发生率分别超过10.4%和33.8%。在有营养风险的患者中，仅有33%的患者接受了营养支持，然而在三甲医院和中小医院，分别有15.3%和10%无营养风险的患者也接受了营养支持[4-5]。可见我国的营养支持存在应用不足和过度滥用的情况，亟需进一步普及营养支持的理念、规范指南的使用[6]。例如促进营养风险筛查工具NRS2002的广泛使用，若能将其纳入我国医保范围，也许是改进营养支持合理化的重要措施。

1.2肠内肠外营养药物应用比例存在一定的改进空间

与PN相比，EN治疗费用相对低廉，可通过对肠黏膜结构和屏障功能的保护降低肠源性感染风险。因此国内外指南均指出，进行营养支持时，对肠道尚有功能的患者，应首先考虑EN，只有在患者不耐受EN，或单独使用EN不能满足营养需求时，才联合或单独使用PN[7]。目前发达国家营养药物以EN为主，EN与PN比例约为10∶1，然而我国不同规模医疗机构报道的这一数据范围在1∶1[8]～ 1∶5.9[4]，存在一定失衡。分析原因可能是由于我国EN发展较晚以及受医保报销目录限制，这在一定程度上影响了治疗方案的制定。值得借鉴的是，通过成立“营养支持小组”（nutrition support team，NST），以多学科协作的方式对全院营养药物应用进行规范，北京协和医院PN比例已由2005年的70%降低到2007年的40% ～ 50%[9]。通过宣传、培训和多学科管理，北京大学第三医院2012年PN比例也降至50%[8]。

2　营养支持中尚存争议的问题

随着营养支持的发展，这一领域近年来越来越多地受到循证医学的影响，一些新的研究证据使得以往的研究结论被重新评估，并要求在临床实践中及时对指南进行更新，摒弃陈旧知识，不断探寻最佳治疗方案。

2.1对于谷氨酰胺用于危重患者的重新评价

早期研究显示添加了谷氨酰胺的配方可降低危重患者的死亡率与院内感染风险[10]。目前均认为经EN途径常规补充谷氨酰胺的证据不足；由于受两项高质量RCT结果的影响[11-12]，其经PN途径补充的有效性也同样受到质疑。

尽管临床存在对于危重患者通过EN添加谷氨酰胺的情况，但是尚未获得国内外指南的推荐[3，13-14]。2002年Novak等[15]就通过系统评价指出含谷氨酰胺的EN配方不能减少危重患者的死亡率。2014年我国Chen等[16]通过荟萃分析也得出一致结论，并推测这可能是由于大多数危重患者存在胃肠功能障碍，从而影响了谷氨酰胺的吸收。

近年来，危重患者PN添加谷氨酰胺出现较多新的研究证据，2011年Andrews等[11]发表了SIGNET的研究结果，对入ICU超过48 h、且EN治疗失败者，给予含有谷氨酰胺20.2 g·d-1的PN配方至少连续5 d，并不能减少其住院时间、14 d感染率、6个月死亡率以及SOFA评分。2013年Heyland等[12]报道了REDOXS的研究结果，对入ICU 24 h内、多器官功能衰竭（MOF）并接受机械通气者，给予较大剂量谷氨酰胺（谷氨酰胺0.35 g·kg-1·d-1或谷氨酰胺双肽0.5 g·kg-1·d-1）的PN配方至少5 d，可能增加其院内和6个月死亡率、延长ICU和总住院天数。基于REDOXS的研究特点，2013年加拿大危重营养实践指南（CCPGs）强烈推荐“对休克与MOF患者不适用谷氨酰胺”且“尚无充分证据显示对接受EN的重症患者需要静脉补充谷氨酰胺”[17]。2014年Chen等[16]发表的荟萃分析纳入了SIGNET和REDOXS等18项RCT研究，结果提示含谷氨酰胺的PN配方不能显著减少死亡率或住院时间，甚至高剂量组（≥ 0.5 g·kg-1·d-1）死亡率有显著上升；但是添加谷氨酰胺的PN仍可显著降低院内感染率。

目前，静脉给予谷氨酰胺导致死亡率增加的机制仍然未知，因此对于诸如血浆谷氨酰胺水平较低、不存在休克与MOF的患者，尚不能除外以较小剂量的谷氨酰胺行PN支持使其获益的可能性。如何结合临床表现，选择恰当的时机、通过合适的支持途径、给予适应证人群以合适的药物剂量与疗程，仍值得深入探讨。

2.2对于ω-3脂肪酸用于危重患者的重新评价

之前的观点表明ω-3脂肪酸可通过调节脂质代谢和影响细胞膜完整性，一方面降低炎性物质在应激后的产生与释放，一方面促进炎性物质的吞噬，从而改善免疫功能[18]。因此有研究和指南均建议“在围手术期有营养不良或有营养风险需要肠外营养支持的患者，尤其是危重症患者可添加特殊营养素：ω-3脂肪酸（牛津推荐意见分级C级）”[3，19]。然而2011年两项大型临床多中心RCT[20-21]结果提示，无论是EN给予ω-3脂肪酸还是含ω-3脂肪酸的复方营养制剂，均不能使急性肺损伤的危重患者减少机械通气时间或60 d死亡率，也不能使其延缓其器官衰竭的速率。对此，2013年版CCPGs[17]新增了1条推荐意见，认为“没有充足证据推荐危重患者单独补充鱼油制剂”；同时降级了1条推荐意见，即不完全支持“急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征患者应选择含鱼油和抗氧化剂的EN制剂”。同期Palmer等[22]对危重患者PN添加ω-3脂肪酸的疗效进行了系统评价，未发现ω-3脂肪酸可降低死亡率、感染发生率以及ICU住院时间，由于纳入的研究质量不高，其结论仍值得进一步探讨。

2.3危重患者PN干预的时机选择

危重患者入住ICU应开展早期EN，但由于创伤应激早期的内环境与血流动力学并不稳定，在无法达到能量目标时应尽早联合PN干预。然而PN干预的时机选择上却存在不一致观点，2008年版欧洲肠内肠外营养学会（ESPEN）指南[13]推荐：对重症患者行EN 2 d后未达热量目标者应联合PN（苏格兰学院间指南协作网推荐意见分级C级）；2009年版美国肠内肠外营养学会（ASPEN）指南则认为入住ICU 1周内不能进行EN者，无需进行营养支持治疗（五级推荐意见法C级）；对无营养不良的危重患者，即使EN未达热量目标，仍推荐住院7 d后再开始PN（五级推荐意见法E级）[14]。虽然在指南制定时ASPEN指南的证据级别较低，但是2011年Casaer等[23]发表的一项大规模RCT研究（EPaNIC）支持了ASPEN的观点：较之于早期PN组（第3天），晚期PN组（第8天）并发症的发生率较低，ICU时间和住院时间分别缩短1 d和2 d，总费用可减少1110欧元。由于该研究设计存在一定缺陷，2年后作者对数据进行了二次分析[24]，仍然发现无论根据疾病种类还是严重程度分组，患者均不能通过早期PN获益，且过多的氨基酸或能量补充对患者的预后不利。2014年Harvey等[25]发表的另一项RCT研究（CALORIES）也证实了患者在入ICU 36 h内接受营养支持，除PN组的低血糖及呕吐发生率方面较EN组的低以外，两组在30 d和90 d死亡率、感染发生率、并发症及总能量摄入方面均无差异。然而，2013年有两项高质量RCT研究结果不完全支持这一观点：Doig等[26]发表的研究结果提示，对于无法耐受EN的危重患者，早期PN（入ICU 24 h内）与标准PN方案（入ICU 2.8 d）在不良反应发生率上虽无统计学差异，但是早期PN能降低机械通气时间。Heidegger等[27]在Lancet上发表的研究也证实了无法在3 d内行有效EN的危重患者，从第4天起采用EN联合PN仍可降低其28 d感染率。以上这些不一致的结论可能由多种原因造成，如患者的异质性，包括BMI[28]、入ICU时营养不良风险评分[29]、热量摄入目标、血糖控制以及原发性疾病种类与治疗方案等，因此相关结论仍值得进一步研究。

2.4标准化的PN混合液与个体化的PN混合液比较

PN可采用多瓶输液系统（multiple bottle system，MBS）或全合一（all in one，AIO）系统进行输注，通常认为对于生命体征较稳定的患者，AIO较MBS有更安全、更有效以及风险更低的优势。AIO可由药师或护士根据要求将多种成分混合配置成个体化的即用型PN，也可采用标准化PN，包括AIO成品与带分隔管腔结构的营养液袋（multi-chamber bag，MICB）。Blanchette等[30]的研究表明标准化的PN配方适用于80%以上的患者，其不仅在达到目标热量上与个体化PN配方同样有效，并且可以极大地避免配置和输注过程中因污染而导致的不良反应，对于PN混合液的日需求量为5个或更少的机构来说是具有成本效益的。

目前，一些医院还未设立静脉药物配置中心，仍由护士在病区配置个体化的PN混合液，一些中小医院仍普遍采用MBS方式进行PN，这些都给营养支持带来了一定的安全风险。尽管相比之下标准化的PN混合液具有一定优势，但是其价格相对较高，并且对于如新生儿、病情变化大的危重患者、以及需要长期家庭PN的特殊群体，个体化的PN仍是首选[31]。随着标准化PN制剂的推广，如何评价其与个体化PN制剂之间的性价比、如何在适应证方面对特殊群体进行更准确的界定、如何规范MICB在病区的配置与使用等问题仍然值得进一步探讨。

3　小结

综上所述，营养支持对于患者临床结局的改善具有重要作用。随着营养药品种类的增加，功能的不断细化，以及临床应用范围的扩大，对我国相关医疗人员提出了挑战——如何规范营养支持，保障患者用药安全，既要用对用足又要防止滥用。我们正处于大数据时代，以往的研究结果可能被新的证据所动摇。对于这些新的证据进行合理地解读、总结及利用，可促进医疗资源的合理分配，同时使患者获益最大化，因此值得每一位参与临床营养支持的医疗人员思考。

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The present situation and controversial issues of nutrition support in clinic

LI Xiao-xiao, LIU Fang, ZHAI Suo-di(Department of Pharmacy, Peking University Third Hospital, Beijing 100191, China)

Patients will benefit from scientific and reasonable nutrition support in clinical practices. This article focus on the problems in nutrition practices by reviewing the research results of nutritional risk and malnutrition, the development and present application of nutrition drugs and so on. Meanwhile, advance of the study on four controversial issues of nutrition support was also introduced, including the application of glutamine and omega-3 polyunsaturated fatty acids supplement in critically ill patients, timing of parenteral nutrition in critically ill patients, and comparison of standardized versus custom parenteral nutrition. Clinicians should devote more attention to rational and standard administration of nutrition drugs, as well as provide more evidences in nutrition support.

Parenteral nutrition; Enteral nutrition; Guidelines; Evidence based medicine

R977

A

1672 – 8157(2015)02 – 0116 – 04

卫生部临床重点专科建设项目（56495-04）

翟所迪，男，教授，主任药师，主要从事药事管理及医院药学工作。E-mail：zhaisuodi@163.com

李潇潇，女，药师，主要从事药代动力学与临床药理学工作。E-mail：lxxsunshine@gmail.com

（2014-11-18

2015-02-16）