1例肺部感染患者的药学监护

杨　波，王东晓，朱　曼（.武警后勤学院附属医院药剂科，天津 3006；.解放军总医院药品保障中心，北京 00853）

1例肺部感染患者的药学监护

杨波1，王东晓2，朱曼2（1.武警后勤学院附属医院药剂科，天津 300162；2.解放军总医院药品保障中心，北京 100853）

1例30岁男性患者，因发热5 d入院，既往有十二指肠溃疡穿孔史，入院诊断为肺部感染。入院后给予头孢美唑、莫西沙星抗感染治疗。临床药师评估其初始治疗方案，并持续关注其药物治疗，对患者进行全程药学监护，在发生莫西沙星致QT间期延长、万古霉素未能达到有效血药浓度时进行及时的用药分析，与医生充分沟通并提出用药建议，治疗31 d后患者病情好转出院。

临床药师；治疗方案；万古霉素；莫西沙星；药学监护

临床药学是医院药学发展和实践的重要组成部分，是药师联系临床、探讨药物在治疗和应用方面的规律、促进合理用药的一门分支学科。临床药师参与临床治疗，提供药学监护是开展临床药学服务的重要模式。笔者通过在呼吸科参与1例青壮年肺部感染患者的治疗，在初始抗感染治疗方案的评价、合理的药学监护、药品不良反应的合理处置方面与临床密切合作，充分发挥临床药师在呼吸内科药物治疗中的作用，以期对该类患者的临床用药提供更好的药学监护。

1　病例概况

患者，男性，30岁，主因发热5 d于2014年4月23日入院。患者1周前受凉后出现头痛、咽干，无咳嗽、咳痰，无盗汗。5 d前出现发热，T 37.9 ℃，腹泻，解3次稀便，就诊于社区医院，查血、尿、便常规均未见明显异常，未给予特殊处理。患者仍持续发热，T 38 ℃左右，自行口服退烧药（具体不详）后体温能降至正常。2014年4月22日晨起患者体温升至39.5 ℃，伴寒战，在社区医院给予盐酸左氧氟沙星和赖氨匹林静滴后，体温降至正常，但夜间患者体温最高达41.0 ℃，2014年4月23日就诊于我院发热门诊，为进一步检查及治疗入院。

既往病史：2007年发现总胆红素高，无特殊治疗；2012年因十二指肠溃疡穿孔行微创手术；2013年饮酒后出现胃充血、胆汁返流，间断口服中药治疗；对克拉霉素过敏，表现为全身皮疹，否认食物过敏史，预防接种史不详。

入院查体：T 38.8℃，P 80次·min-1，R 18次·min-1，BP 118/76 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），BMI 19.05 kg·m-2。叩诊清音，呼吸规整，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音及胸膜摩擦音，余无特殊。

辅助检查：WBC 5.01×109·L-1、中性粒细胞0.662、淋巴细胞0.222、单核细胞0.114、嗜酸性粒细胞0.002、C-反应蛋白2.3 mg·dl-1、血沉12 mm·h-1、血浆D-二聚体0.41 μg·mL-1、钾3.41 mmol·L-1，丙氨酸氨基转移酶11.2 IU·L-1，天门冬氨酸氨基转移酶16.3 IU·L-1，肌酐89.4 μmol·L-1，尿素氮2.79 mmol·L-1，总胆红素30.1 μmol·L-1，直接胆红素11.5 μmol·L-1，白细胞介素-6 ＜1.50 pg·mL-1，癌胚抗原测定1.93 μg·L-1，结核菌素试验（–），真菌D-葡聚糖检测＜ 10 pg·mL-1。痰涂片可见大量革兰阳性球菌，未找到真菌和抗酸杆菌。胸部X线：左下肺斑片状阴影；肺CT：左肺纹理增粗，左下肺可见多发大小不等片状及条索状模糊密度增高影，疑似可见空洞，较前加重，考虑为左下肺炎症。尿常规、大便常规未见明显异常。

入院诊断：1.发热待诊，肺部感染；2.十二指肠溃疡穿孔术后。

2　主要治疗经过

该患者院外发热，胸部X线示左下肺斑片状阴影，除外肺栓塞、肺肿瘤、结核等，临床诊断为社区获得性肺炎。入院后（4月23日）给予头孢美唑联合莫西沙星抗感染，吲哚美辛栓纳肛退热，静脉补钾治疗。患者血钾3.41 mmol·L-1，比正常略低，考虑由前几日腹泻所致。当血钾小于3.0 mmol·L-1时，机体可出现一些低钾症状如四肢肌肉软弱无力、呕吐、心律失常等，患者使用莫西沙星有致心律失常的高危因素，故应及时给予补钾治疗。入院第3天（4月25日）患者一般情况差，体温波动较大，最高可达39.3 ℃，WBC 4.98×109·L-1、中性粒细胞0.680、降钙素原0.14 ng·mL-1、C-反应蛋白3.1 mg·dl-1，考虑抗感染治疗效果欠佳，将头孢美唑升级为抗菌谱更广、抗菌活性更强的比阿培南。4月27日患者体温控制仍不佳，多次痰涂片查见大量革兰阳性球菌，WBC 4.41×109·L-1、中性粒细胞0.636、C-反应蛋白3.67 mg·dl-1、血钾3.81 mmol·L-1，加用万古霉素抗感染治疗。4月29日患者心电图出现心动过缓，QT间期延长，考虑为莫西沙星的药品不良反应，遂停用。5月2日患者病情平稳，无发热，WBC 3.83×109·L-1、中性粒细胞0.477、C-反应蛋白0.661 mg·dl-1，停用比阿培南，调整为万古霉素+哌拉西林他唑巴坦抗感染。5月9日患者再次出现发热，连续两次测万古霉素血药浓度分别是6.69 mg·L-1和4.73 mg·L-1，未能达到有效血药浓度，5月14日调整为利奈唑胺+哌拉西林他唑巴坦抗感染，体温基本恢复至正常，左下肺病灶较前明显吸收缩小。此后患者精神好，饮食、睡眠可，偶有低热，为进一步明确低热原因，建议行骨穿及PET-CT检查，患者拒绝。5月23日停用利奈唑胺+哌拉西林他唑巴坦，于住院第31天出院。

3　临床药学监护

3.1初始抗感染治疗方案的评价及疗效监护

该患者临床诊断为社区获得性肺炎，依据中华医学会呼吸病学分会2006年版《社区获得性肺炎诊断和治疗指南》[1]对于既往健康的轻症且胃肠道功能正常的患者应尽量推荐用生物利用度良好的口服抗感染药物治疗，该患者检查显示病灶迅速扩散，疑似出现空洞，但真菌D-葡聚糖检测及临床表现不支持真菌感染，考虑常见病原体有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、混合感染（包括厌氧菌）、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体等，可选用的药物有：①静脉注射第二代头孢菌素单用或联合静脉注射大环内酯类；②静脉注射呼吸喹诺酮类；③静脉输注β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂单用或联合静脉注射大环内酯类；④头孢噻肟、头孢曲松单用或联合静脉注射大环内酯类。该患者有大环内酯类药物过敏史，入院前曾使用左氧氟沙星抗感染治疗，疗效欠佳，考虑为单一抗菌药物不能控制的严重混合感染，需联合用药。入院后初始治疗方案选用注射用头孢美唑钠（2 g，bid，ivgtt）、盐酸莫西沙星氯化钠注射液（0.4 g，qd，ivgtt）联合抗感染治疗，对常见病原体均能覆盖，初始抗感染治疗方案合理。在明确致病菌和药敏试验后，可依据结果调整抗菌药物。初始治疗后48 h对患者病情进行评估，患者体温仍高达39 ℃以上，呼吸道症状未有明显改善，考虑细菌耐药导致的疗效欠佳，病原学检查未能找到致病菌，因此经验性的将头孢美唑升级为比阿培南，采用比阿培南联合莫西沙星继续抗感染治疗，抗菌药物方案调整合理，继续观察疗效，对治疗方案进行评估。

3.2万古霉素的药学监护

患者入呼吸科后第5天体温再次出现高热，最高达39 ℃以上，肺部病灶未见明显缩小，分析可能的原因有未能覆盖致病菌或细菌耐药，特殊病原体感染等因素，该患者使用比阿培南联合莫西沙星的抗菌药物治疗方案已覆盖苛养菌、非典型致病菌、肠杆菌科细菌，但未能覆盖MRSA，当治疗无效时，可考虑行经验性抗MRSA治疗[2]。依据中华医学会呼吸病学分会感染学组2013年《甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识》[3]，MRSA感染推荐静脉使用万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁或利奈唑胺治疗，其中万古霉素依然是治疗MRSA感染的一线治疗药物。根据2012年《万古霉素临床应用剂量中国专家共识》[4]中指出肾功能正常患者万古霉素常规推荐剂量是1 g，q 12 h，可按年龄、体质量、病情严重程度适量增减，该患者抗MRSA治疗方案选用注射用盐酸万古霉素1 g，q 12 h，ivgtt。该患者血肌酐（Cr）69.9 μmol·L-1，肌酐清除率（Ccr） 110.7 mL·min-1，属正常范围，可按推荐剂量用药，治疗方案合理。为了降低相关不良反应（如红人综合征、低血压等），万古霉素的输注速率应维持在10 ～ 15 mg·min-1（1000 mg输注时间应＞ 1 h），如因输注过快或剂量过大出现红人综合征，或发生过敏反应的风险较高[5]，可延长输注时间至2 h。患者入院第13天测万古霉素血药浓度为6.69 mg·L-1，第15天测万古霉素血药浓度为4.73 mg·L-1，根据《万古霉素临床应用中国专家共识》[6]认为万古霉素谷浓度应保持在10 mg·L-1以上，该患者万古霉素谷浓度始终低于10 mg·L-1，临床症状也未见好转，考虑万古霉素未能达到有效血药浓度致病情不能好转。根据患者情况，临床药师推荐两种治疗方案：①为了使感染灶内药物的血药浓度达到有效杀菌浓度，万古霉素谷浓度维持在15 ～ 20 mg·L-1[7]，建议加大万古霉素用量1 g，q 12 h至2 g，q 12 h；②利奈唑胺口服生物利用度高，口服给药对免疫力低下患者更有利，肺组织浓度高，我国尚未发现耐利奈唑胺的MRSA菌株，建议更换为利奈唑胺600 mg，q 12 h，po。医生采用更换为利奈唑胺的方案。更换利奈唑胺后第3天患者体温较前降低，考虑利奈唑胺抗感染治疗有效。

3.3喹诺酮类抗菌药物心脏毒性的监测

喹诺酮药物能够延长一些患者心电图的QT间期，严重者可以导致室性心律失常包括尖端扭转型室速的发生危险增高，故药师在治疗过程中应关注患者心电图变化[8]。入院后第6天（使用莫西沙星后第5天）该患者心电图出现心动过缓，QT间期延长。分析该患者既往心电图QT间期正常，使用莫西沙星后出现QT间期延长，并伴有胸闷、头晕等，CK及CK-MB等心肌酶谱正常，提示无急性心肌梗死发生，考虑与莫西沙星相关，建议停用该药，临床医生接受意见，立即停用莫西沙星，其他治疗未调整。继续监测患者ECG，第11天心电图恢复正常，提示QT间期延长与莫西沙星相关。

该患者出现的是一次典型的喹诺酮类药物致QT间期延长的不良反应，美国的一项研究[9]表明，喹诺酮类药物致QT间期延长的发生率较低，各种喹诺酮类药物的发生率也不完全相同，发生率从高到低依次是司帕沙星＞格帕沙星＞莫西沙星＞加替沙星＞吉米沙星＞左氧氟沙星＞环丙沙星[10]。常见的危险因素为：女性、器质性心脏病、低血钾、使用延长QT间期的药物、合用影响这些药物代谢的药物、先天性长QT间期综合征家族史、肝功能损伤、心动过缓、房室传导阻滞等。只要不存在易感因素，QT间期小的延长（小于10 ms）是可以接受的[11]。如果QT间期延长很显著，应将此药剂量减少并密切监护患者。当QT间期超过500 ms时，这表明对患者有实质性危险，不考虑心率，应立即停药。该患者血钾偏低，使用莫西沙星，有肝功能损害，属于QT间期延长的高危人群，应每天密切监测心电图[12]。患者入院后血钾偏低，密切关注心电图，4月24日心电图示正常，经过静脉补钾后，4月27日血钾已升至3.81 mmol·L-1，4月28日心电图示QT间期延长，考虑该患者属于QT间期延长的高危人群，遂停用莫西沙星。治疗方案将静脉补钾改为口服氯化钾（1.5 g，tid）继续补钾治疗，血钾保持在正常上限（4.5 ～ 5.0 mmol·L-1）可有助于QT间期恢复正常，此外还继续多烯磷脂酰胆碱注射液（465 mg，bid，ivgtt）保肝治疗。5月4日患者心电图恢复正常，治疗方案安全有效。

4　讨论

肺部感染常发生于60岁以上老年人，但是随着生活条件、环境等因素的改变，青年人肺部感染的发生率明显增高[13]，应引起重视。青年人肺部感染与老年人的临床表现、常见病原体、患者本身肝肾功能等方面也有差别，治疗方案也有所不同[14-15]。本例青年患者在治疗过程中发生了喹诺酮类药物致QT间期延长的不良反应，万古霉素血药浓度偏低致治疗效果欠佳，故对青年肺部感染患者应给予足够的重视。对青年肺部感染患者应给予有针对性的药学监护：①合理把握治疗时机，既不能一味凭经验治疗，也不能因追求证据而错过了治疗时机；②选用合理的药物是有效治疗的前提，抗感染药物的合理选择主要从病原体、患者、药物3个方面考虑；③选择恰当的给药方案，临床药师应充分发挥自己的特长，协助医生制定治疗方案，参与整个治疗过程，确保用药安全、有效、合理；④监测药品不良反应，临床药师应该从这个角度更好的介入治疗，警惕药品不良反应的发生；⑤掌握好治疗的适度性，青年患者一般肝肾功能正常，临床容易出现过度治疗的情况，临床药师需注意和医生配合掌握好治疗的适度性；⑥青年患者依从性好，制定治疗方案时加强对症治疗和支持治疗往往能取得较好的治疗效果。

[1] 中华医学会呼吸病学分会.社区获得性肺炎诊断和治疗指南[J].中华结核和呼吸杂志，2006，29（10）：651-655.

[2] 司文秀，田惠玉，杨继章，等.临床药师对医院感染病例治疗的药学服务[J]．中华医院感染学杂志，2013，23（18）：4513-4515.

[3] 中华医学会呼吸病学分会．甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌肺炎诊治与预防专家共识[J]．中国医学前沿杂志（电子版），2013，5（1）：45-50.

[4] 万古霉素临床应用专家组．万古霉素临床应用剂量中国专家共识[J]．中华传染病杂志，2012，30（11）：641-646.

[5] 黄艳飞．呼吸内科抗菌药物治疗的药学监护[J]．实用药物与临床，2013，16（2）：135-136.

[6] 陈佰义，管向东，何礼贤，等．万古霉素临床应用中国专家共识[J]．中国新药与临床杂志，2011，30（8）：561-573.

[7] 朱曼，郭代红，刘皈阳，等．万古霉素血药浓度监测与临床用药行为分析[J]．中国药房，2010，21（14）：1282-1285.

[8] 牛淑冬，黄泽林，丛丽娜．抗生素类药物的致长QT综合症作用及其机制研究进展[J]．中外健康文摘，2010，7（19）：95-97.

[9] Maisch NM, Kochupurackal JG, Sin J. Azithromycin and the risk of cardiovascular complications[J]. J Pharm Pract, 2014, 27(5): 496-500.

[10] Frothingham R. Rates of torsades de pointes associated with ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin[J]. Pharmacotherapy, 2001, 21(12): 1468-1472.

[11] 黄震华．药物所致的Q-T间期延长和尖端扭转型室性心动过速[J]．中国新药与临床杂志，2009，28（8）：625-628．

[12] 李妍，徐晶，张文胜．QT间期延长与药物安全性评价[J]．生物医学工程学杂志，2013，30（4）：905-908.

[13] 邱彩红，牛义凯，钟安桥．青年社区获得性肺炎58例分析[J]．临床肺科杂志，2012，17（2）：336-337.

[14] 王东晓，左震华，李莉，等．1例老年肺部感染患者的药学监护[J]．中国药物应用与监测，2013，10（1）：24-30.

[15] 靳蓉，朱曼.从1例重症肺部感染患者探讨美罗培南的优化给药方案[J]．中国药物应用与监测，2014，11（6）：355-358.

Pharmaceutical care on a patient with pulmonary infection

YANG Bo1, WANG Dong-xiao2, ZHU Man2(1. Department of Pharmacy, Affiliated Hospital of Logistics University of Chinese People's Armed Police Forces, Tianjin 300162, China; 2. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

One 30-year-old male patient with the history of perforation of duodenal ulcer was admitted to hospital due to fever for five days. The patient was diagnosed as pulmonary infection. After admission, anti-infection therapy with cefmetazole and moxifloxacin was given. The initial therapeutic regimen and the continuing hospital medication were evaluated and the pharmaceutical care was carried out by clinical pharmacist. Timely medication analysis and suggestions involving moxifloxacininduced QT interval prolongation, failure to achieve the effective blood drug concentration of vancomycin were given to the physician. After 31 days, the patient was in stable situation and discharged from hospital.

Clinical pharmacist; Therapeutic regimen; Vancomycin; Moxifloxacin; Pharmaceutical care

R97

A

1672 – 8157(2015)02 – 0091 – 04

天津武警后勤学院附属医院种子基金（FYM201534）

王东晓，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：baixiao301@163.com

杨波，男，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：yang91880@163.com

（2014-12-15

2015-01-26）