左乙拉西坦在女性癫痫患者妊娠期间的应用

郑东琳综述，赵雪艳审校

癫痫是常见神经系统疾病之一。随着抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)被批准用于非癫痫以来，暴露于AEDs的妊娠期女性所占比例也逐渐增高［1］。妊娠期全身强直阵挛发作和癫痫持续状态使母体和胎儿死亡率增加，且妊娠期各种类型的癫痫发作造成下一代畸形率，认知障碍发生率和癫痫发作风险增加［2］。但是，AEDs 也存在致畸风险。胎儿AEDs 综合征(the fetal anticonvulsant syndrome)几乎见于所有传统AEDs，且胎儿暴露于AEDs 还使精神缺陷风险从1%增加为1.4%～6%［3］。但相比而言，妊娠期癫痫发作对胎儿脑发育的危害更大。因此，如何在妊娠期合理应用AEDs 使患者获得最大效益一直是研究的热点。过去10 余年里，新型AEDs 逐渐上市，在育龄期女性的应用日益增多，调查显示妊娠期AEDs 的热门药物已从丙戊酸(Valproic acid，VPA)转向拉莫三嗪(Lamotrigine，LTG)和左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV)［4］。由于LEV 具有广谱抗癫痫活性，特殊的药代动力学特点及对认知没有影响等原因使其在育龄期女性的应用逐渐增加［5］。

1 LEV 在妊娠期间的代谢

1.1 LEV 在妊娠期间的药物代谢动力学 最早关于妊娠期LEV 药物代谢动力学研究以一篇摘要形式发表，5 例患者产后的基线表观清除率分别是妊娠后两阶段的65%和58%，提示妊娠期间LEV 排泄增加，尤其是第3 阶段［6］。此后，多次小样本(最高LEV 单药治疗6 例)［7］研究妊娠期患者，以产前和产后不同时期LEV 血药浓度为基线水平，结果发现LEV 在妊娠期间血浆浓度明显下降，以第3 阶段为著，为基线的40%～62%。最近，Reisinger 等［8］也回顾性分析稍大样本(LEV 单药治疗15 例)妊娠期间LEV 清除率，以产前或产后6 w 的血药浓度为基线水平，LEV 最大清除率在妊娠3 个阶段分别增加了98%、207%、97%，与之前的第3 阶段清除率下降最多的结果略有不同，但作者未明确解释原因。

1.2 妊娠期间LEV 血浆浓度下降原因 LEV 经口服后可完全吸收，不经过肝酶P450 代谢且不与血浆蛋白结合。非氧化代谢所产生的非活性代谢产物占LEV 排泄的30%，其余三分之二以原型从尿路中排泄。妊娠期由于胃蠕动减少和妊娠反应造成吸收减少，血浆容量增加、蛋白结合能力下降使药物分布增多、药物浓度下降，妊娠期肝脏代谢增加，以及肾血流量和肾小球滤过率增加致肾脏排泄增多等因素造成妊娠期AEDs 浓度下降［9］。此外，有人认为LEV 浓度下降可能也与妊娠期间水解过程增强有关。

2 妊娠期癫痫发作频率改变与LEV 对癫痫发作的控制率

2.1 妊娠期间癫痫发作频率的改变 回顾关于妊娠期间癫痫发作频率的研究，增加者占15%～38.3%，下降者占13%～25%，没有明显改变者占44%～80%，癫痫发作增加可见于任何妊娠阶段［10］。

2.2 妊娠期间癫痫发作频率增加的因素 几种因素可能与妊娠期间癫痫发作频率增加有关:多药治疗，局灶性癫痫以及妊娠前12 个月内有癫痫发作史。一些研究表明妊娠期间AEDs 浓度下降可能和癫痫发作的增加有关［11］。但Reisinger 等［8］也对妊娠期间癫痫发作频率进行了研究，没有发现癫痫发作增加和血药浓度下降存在线性关系，然而当AEDs 浓度下降到基线水平的35%以上时，无论妊娠前12 个月内是否有活动性癫痫，则其癫痫发作频率明显增加。此外不配合治疗，妊娠相关的其他的生理和心里因素如性激素浓度改变、焦虑和应激以及睡眠剥夺等原因也影响癫痫发作［12］。

2.3 LEV 对癫痫发作的控制率 目前尚缺少关于LEV单药治疗妊娠期女性癫痫发作控制率的随机对照性研究，只有少数个案报道或小样本回顾性研究提到LEV 可有效地控制妊娠期癫痫发作［13］。迄今最大的LEV 单药治疗妊娠患者癫痫控制率研究来自于英国癫痫和妊娠登记处注册的39 例北爱尔兰女性，其中30.8%出现癫痫发作恶化，51.3%无明显改变，17.9%得以改善。加重的患者中91.7%在妊娠前有活动性癫痫［14］。最近，Vajda 等［15］评价了LTG、托吡酯(Topiramate，TPM)和LEV 用于妊娠期女性癫痫发作的控制情况，结果发现LEV 对癫痫发作的控制率接近于卡马西平和VPA。

3 LEV 致畸性的研究

3.1 LEV 在妊娠期间安全性的动物实验 动物试验表明相似或高于人类治疗量的LEV 表现出生长发育毒性［16］。对大鼠和家兔试验，分别以≥350 和≥600 mg/kg/d 的治疗量给药造成胎儿死亡率、微小骨骼异常以及生长发育迟缓增加。对小鼠致畸性模型观察，暴露于LEV(最高剂量达到2000 mg/kg/d)和其主要代谢产物的后代，2 例出现了腭裂。同时观察到当剂量超过600 mg/kg/d 时，胎儿体重下降、骨骼发育不全的频率增加。

3.2 LEV 在人类妊娠期间应用的致畸性研究 首先，一些小样本病例报道中，LEV 的致畸性风险都比较低，这可能与报告偏倚、样本量较小等因素有关［17］。目前大样本的研究都来源于世界各个AEDs 妊娠登记处(registry of antiepileptic drugs and pregnancy，RAP)。早前ten Berg［5］等报告欧洲RAP11 次暴露于LEV 的妊娠结局，新生儿中2 例为低体重儿，1 例为极低体重儿。随后，英国RAP 公布LEV 妊娠期安全性研究初步结果，117 次妊娠包括39 例单药治疗，4 例出现低体重，没有发现先天畸形［14］。相继UCB 公司报告其单药(253 例)和多药治疗(105 例)患者其后代先天畸形发生率分别为4.7%、12.4%［18］，与北美RAP 的结果近似［(450 例单药治疗者中11 例先天畸形(2.4%)］［19］。Mawhinney 等［20］最近发表最大样本关于妊娠期间LEV 应用的安全性数据，单药(304 例)和多药治疗(367 例)先天畸形分别为2 例(0.7%)、19 例(5.56%)。低于之前北美和UCB公司的报道，与非癫痫人群一致。且LEV 单药治疗剂量不会影响平均出生体重或妊娠胎龄，而多药治疗组更高剂量LEV 常常与自发性流产风险增加有关，与不同AEDs 联合应用主要畸形发生率不同(LEV 和LTG 组为1.8%，LEV 和VPA 组为6.9%，LEV 和卡马西平组为9.4%，LEV 和TPM组为0)。虽然动物实验提示胎儿暴露于LEV 增加骨骼异常的风险，但所有URAP 报告的病例中只有3 例骨骼发育异常与妊娠早期暴露于LEV 有关［18］。

3.3 LEV 妊娠期间应用对下一代认知功能的影响 我们应该清楚，主要先天畸形并不是胎儿期暴露于AEDs 的唯一结果。研究表明胎儿期暴露于VPA 造成认知缺陷或儿童智商水平下降［21］。Shallcross 等［22］比较胎儿期间暴露于LEV、VPA 和正常对照组儿童3 岁以内认知结局，结果显示胎儿期暴露于LEV 较VPA 者总的发育障碍风险低，且没有明显发育延迟。

3.4 如何提高LEV 妊娠期间用药的安全性 目前妊娠期癫痫治疗指南推荐妊娠前及第一阶段补充叶酸，然而叶酸在预防AEDs 相关的胎儿畸形中的作用尚不明确，可能减少自发性流产及防止胎儿认知功能下降［23］。妊娠前及妊娠每个阶段尤其是中后期进行血药浓度监测更能提高LEV 治疗的有效性和安全性。

3.5 关于LEV 在妊娠期间应用的研究局限性 由于在妊娠这种特殊群体中进行随机对照试验有违伦理学且进行起来较为困难，目前妊娠期间应选用何种AEDs 尚缺少随机对照试验依据支持(即Ⅰ类依据)，且大部分发表的文章甚至都不满足Ⅱ类依据标准。尽管如此，近几年来学者利用有限资源进行相对高质量的回顾性对照研究。Mlgaard-Nielsen等［24］评价1532 例妊娠初期暴露于LTG、奥卡西平、TPM、加吧喷丁和LEV 的患者，其下一代中畸形发生比例分别为38/1019 例、11/393 例、5/108 例、1/59 例、0/58 例，LEV 最少。Veiby 等［25］对比胎儿期暴露于新型AEDs 儿童出现生长发育迟滞和出生缺陷的发生率，LEV 较低而TPM 和VPA 较高。最近，Arkilo 等［26］回顾86 例妊娠期暴露于LTG、LEV、TPM和加吧喷丁、卡马西平、苯妥英等的患者，结果发现卡马西平、LTG 和LEV 所致的流产及死胎发生率无明显差异，而LEV 没有造成运动和语言发育迟滞。

4 LEV 治疗妊娠期癫痫的前景

关于新型AEDs 在妊娠期间应用的研究以LTG 最多(对中国癫痫专家调查显示育龄期女性首选AEDs 为LTG［27］)。但与LTG 相比，LEV 有自身优势。LEV 可以负荷量服用，不需要复杂滴定过程。LEV 对部分性癫痫及肌阵挛癫痫均有效，而LTG 加重肌阵挛。此外，LEV 不影响认知功能。Vajda等［28］比较LTG、LEV 和TPM 在妊娠期间的安全性，发现LTG和LEV 致畸率较低，综合癫痫发作控制、安全性等因素考虑，作者认为LEV 是应用于妊娠期间癫痫发作患者相对满意的药物。目前需要更大样本、更广泛范围的随机对照的试验来明确各种新型AEDs 的安全性。

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