药物超敏综合征35例临床分析

王 勉 黄一锦 张启国 商 涛

·短篇论著·

药物超敏综合征35例临床分析

王 勉 黄一锦 张启国 商 涛∗

对我院皮肤科35例药物超敏综合征患者资料进行回顾性分析，潜伏期20～50天，均有明确用药史，其中别嘌醇16例、卡马西平9例，磺胺类药7例，苯妥英钠2例，抗结核药1例。皮疹表现为麻疹样或猩红热样型24例，多形红斑型6例，剥脱性皮炎型5例。35例患者均有发热、白细胞升高和肝功异常。此外，淋巴结肿大27例，肝脏肿大20例，黄疸6例，血嗜酸粒细胞增高30例，周围血中发现异型淋巴细胞18例，血小板降低4例。35例患者均给予糖皮质激素治疗，病情严重者加用免疫球蛋白等联合治疗。34例患者痊愈出院，1例死亡。

药物超敏综合征； 临床分析

1 临床资料

1.1 一般资料 35例DHS均为本院收治病例，男19例，女16例，年龄9～82岁。发病前均有明确用药史，其中别嘌醇16例、卡马西平9例，磺胺类药7例，苯妥英钠2例，抗结核药1例。潜伏期20～50 d，皮疹表现为麻疹样或猩红热样型24例，多形红斑型6例，剥脱性皮炎型5例，均伴有发热，体温37.5～40℃，伴淋巴结肿大27例，肝脏肿大20例，黄疸6例。

1.2 实验室检查 35例DHS血白细胞均有不同程度的升高，12×109/L～25×109/L，30例血嗜酸粒细胞增高，在0.06×109/L～4.1×109/L，18例周围血中发现异型淋巴细胞，异型淋巴细胞占6%～14%。4例出现血小板降低，在40×109/L～80×109/L，入院时均有肝功异常，ALT 150～846 U/L，AST 126～786 U/L，LDH 325～937 U/L。

1.3 治疗 糖皮质激素:35例均予甲泼尼龙治疗，12岁以下甲泼尼龙1.5～2 mg/(kg·d)。12岁以上一般予甲泼尼龙60～100 mg/d，3～5天内病情不能控制时甲泼尼龙予加量50%，仍不能控制者予1 g/d冲击治疗。免疫球蛋白:病情严重，年龄大，有严重并发症，一般情况较差的患者均予免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)，连续3～7 d。其它:根据病情予血浆置换，适当抗生素预防感染，保肝，免疫抑制剂等治疗。

2 结果

2.1 治疗结果 1例患者死亡，当时入院予甲泼尼龙80 mg/d，病情控制，25 d时在糖皮质激素减量至60 mg/d时，突然出现病情反跳，再予糖皮质激素100 mg/d，病情未完全控制，并出现肺部感染，由于经济原因，患者要求自动出院，出院后半月死亡。其余34例患者均痊愈出院，皮疹平均消退时间为15.5±3天，肝功平均恢复时间为28.3±6天，平均住院时间35±10天，出院时泼尼松用量一般为20～40 mg/d。34例出院患者有2例在随诊过程中由于糖皮质激素减量太快，出现病情反跳，予糖皮质激素加量后控制。

2.2 不良反应 治疗过程中出现血糖增高6例，血压增高3例，肺部感染3例，皮肤细菌感染2例，尿道感染1例。

3 讨论

DIHS临床诊断标准1①予某些药物后，出现迟发型发病并迅速扩展为红斑，大多进展为红皮病；②停用致敏药物后，症状仍可迁延 2周以上；③体温＞38℃；④伴发肝功损害；⑤至少伴有下列1项血液学改变:A.白细胞升高(＞11×109/L)；B.嗜酸粒细胞百分比或绝对计数升高；C.出现异型淋巴细胞(＞5%)；⑥淋巴结肿大；⑦HHV－6再激活。典型的具备以上全项，非典型的具备1－5项。本组病例中，有22例为完全型，具备以上前6项，完全型中仅有2例行HHV－6检测为阳性，其余未进行检测。13例为不完全型(具备以上5项)。临床常见的致敏药物有卡马西平、苯妥英钠、别嘌醇、磺胺类、四环素类、拉莫三嗪、抗结核药等。其发病机制目前尚未完全明确，可能与以下两种因素有关:①药物主要通过免疫机制引起DIHS，其次药物活性代谢产物引起细胞氧化性损害导致细胞应激和损伤相关分子释放。这些分子作为共刺激信号促进药物特异性T细胞活化，从而破坏细胞，造成细胞损伤、诱导凋亡。故药物及其代谢产物既是药源性抗原又能对靶细胞产生细胞毒作用，最终导致药物特异性迟发型T细胞变态反应。2②HHV－6感染再激活。与一般药疹停药后症状迅速缓解不同，DIHS典型临床表现具有双峰性，认为第一次高峰与药物过敏有关，第二次高峰与HHV－6感染有关。HHV－6是一种嗜人淋巴细胞病毒，有两种血清型，HHV－6A和HHV－6B，HHV－6B是导致DIHS的主要病因，在机体免疫力下降时，HHV－6再活化。HHV－6主要累及CD4＋T细胞，可改变多种免疫相关表面抗原的表达，并增加DIHS的易感性。3

目前认为治疗上主要是停用可疑致敏药物，系统应用糖皮质激素，静注人免疫球蛋白、血浆置换、抗病毒、环孢素等。对于糖皮质激素的治疗有争议，因有认为其可使HHV－6再激活而增加病毒扩散的危险。从本组资料看，早期、足量使用糖皮质激素是必要的。34例痊愈的患者中，有29例用甲泼尼龙1.5～2 mg/ (kg·d)在1周内病情得到控制，3例将甲泼尼龙加量50%后控制，2例仍不能控制者予1 g/d冲击治疗。免疫球蛋白制剂系从人血浆分离纯化而来，主要由IgG组成，尚有少量的IgA、IgM和白蛋白，近年来，其治疗重症皮肤病的疗效日益受到关注。目前认为免疫球蛋白治疗重症药疹的机制有以下几点:(1)抑制细胞间Fas(CD95)－FasL(CD95L)通路的信号转导，从而阻止角质形成细胞的凋亡。(2)含有抗病毒的自然抗体。(3)提高糖皮质激素敏感性，协同抑制淋巴细胞活化而减轻免疫反应。4近年来国内已有较多学者报道将血浆置换用于皮肤科某些重症疾病的治疗。本组中，有2例联合应用大剂量糖皮质激素及免疫球蛋白治疗后1周内病情未缓解，予转ICU同时予配合血浆置换，病情控制。血浆置换主要机制与其特性－筛系数有关，蛋白质、补体、纤维蛋白原、胆固醇等的筛系数都小于1.0，均不能通过血浆置换器而被截留下来，体内可致病的物质如自身抗体、免疫复合物、同种异体抗原、冷球蛋白、轻链、内毒素等被分离出来。但由于血浆置换价格昂贵(每日费用在数千元至万余元不等)，有传播乙肝、梅毒、艾滋病等可能，本身也有导致严重过敏的可能，限制了其临床应用。本组病例中，1例强制性脊柱炎患者，因使用磺胺类致敏，予糖皮质激素、免疫球蛋白联用免疫抑制剂环孢素治疗，取得满意效果。抗病毒治疗目前认为仅限于对伴有脑脊髓脑膜炎中枢神经系统感染的DIHS患者。

通过本组病例，笔者对本病诊断及治疗心得有以下几点:(1)与普通药疹的瘙痒剧烈不同，DIHS皮疹大多无自觉症状，且伴发热等系统症状，临床最常见误诊为病毒疹。(2)未及时使用糖皮质激素或用量不足。本组资料中有5例，早期仅表现面部肿胀，躯干上部密集皮疹，由于未正确及早使用足量糖皮质激素，而后出现病情发展迅速，演变为重症药疹。(3)对于病情危重者，提倡联合治疗。DIHS属重症药疹，需使用大量糖皮质激素且时间较长，而单一大剂量使用糖皮质皮质激素，其起效慢，不良反应严重。本组资料中，有15例联合使用糖皮质激素及免疫球蛋白，3例同时给予糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换或免疫抑制剂三联治疗，取得了良好的效果。

1桥本公二.DIHS的研究进展与诊断标准.日本医学介绍，2004，25(2):69－70.

2 Naisbitt DJ，Pimohamed M，Park BK.Immunophamacology of hypersensitivity reactions to drugs.Curr Allergy A stima Rep，2003，3:22－29.

3 Shepherd GM.Hypersensitivity reactions to drugs:evaluation and management.Mt Sinai J Med，2003，70:113－125.

4 Peyriere H，Dereure O，Breton H，et al.Variability in the clinical pattern of cutaneous side－effects of drugs with systemic symptoms；does a DRESS syndrome really exisy?Br Dermatol，2006，155(2):422－428.

(收稿:2013－03－08 修回:2013－08－03)

Clinical analysis of 35 patients with drug－induced hypersensitivity syndrome

WANG Mian，HUANG Yi-jin，ZHANG Qi-guo，et al.Department of Dermatology and Venereology，The First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen，361003

The clinical data of 35 patients with drug－induced hypersensitivity syndrome(DIHS)were analyzed retrospectively.Incubation of DIHS in the 35 patients was 20 to 50 days.All patients were confirmed to be caused by one drug.Sixteen patients were caused by allopurinol，9 by carbamazepine，7 by sulfonamides，2 patients by phenytoin sodium and one by antituberculosis drug.The eruption was measles－like or scarlet fever－like types(24 patients)，erythema multiforme type(6 patients)and exfoliative dermatitis type(5 patients).All patients were accompanied by fever，leukocytosis and abnormal liver function.In addition，there were lymphadenectasis in 27 patients，hepatomegaly in 20，jaundice in 6，eosinophilia in 30 atypical lymphocytes in peripheral blood in 18 and reduction of platelet in 4.These patients were treated with glucocorticoids and immunoglobulins.Thirty－four patients recovered and one died.

drug－induced hypersensitivity syndrome；clinical analysis药物超敏综合征(DIHS或DHS)，又称药物反应伴嗜酸粒细胞增多和系统症状(DRESS)，具有皮肤和系统表现的严重药物不良反应，临床少见。现将我科2003－2012年来院治疗的住院患者35例总结如下。

厦门大学附属第一医院皮肤性病科，厦门，361003

∗通信作者