种痘水疱病样淋巴瘤的诊断与治疗进展

朱秀，孙文勇

（浙江省肿瘤医院，浙江 杭州310032）

·综述·

种痘水疱病样淋巴瘤的诊断与治疗进展

朱秀，孙文勇

（浙江省肿瘤医院，浙江 杭州310032）

种痘水疱病样淋巴瘤是近年新认识的罕见的皮肤T/NK细胞淋巴瘤，并作为一独立病种包含在儿童EBV阳性T细胞淋巴组织增生性疾病中，列入2013年世界卫生组织（WHO）淋巴造血组织肿瘤分类。该肿瘤具有独特的临床、组织病理形态特点。为了进一步认识该肿瘤，本文对种痘水疱病样淋巴瘤的病因、组织病理学特点、临床表现、治疗及预后作一综述。

种痘水疱病样淋巴瘤；皮肤T/NK细胞淋巴瘤

种痘水疱病样淋巴瘤（hydroa vacciniforme-like lymphoma，HVLL）是近年来新认识的罕见、特殊类型的皮肤原发的淋巴瘤，好发于儿童，临床上类似种痘样水疱病（hydroa vacciniforme，HV），主要报道来自拉丁美洲和亚洲国家。2005年世界卫生组织-欧洲癌症治疗研究组织（WHO-EORTC）皮肤淋巴瘤分类将其描述为一种EBV（Epstein-Barr virus）相关、CD8阳性细胞毒性T细胞淋巴瘤的罕见类型，并认为是结外鼻型NK／T细胞淋巴瘤的一种变异型。在2008年WHO淋巴造血组织肿瘤分类中正式将本病命名为种痘水疱病样淋巴瘤，且作为一独立病种包含在儿童EBV阳性T细胞淋巴组织增生性疾病中[1]。为了进一步认识本病，现将HVLL的病因、组织病理学特点、临床表现、治疗及预后作一综述。

1 危险因素与病因

HVLL的确切病因和发病机制尚未明确，可能与EB病毒慢性活动性感染或潜伏感染、蚊虫叮咬引起的超敏反应有关。EBV原发感染多无症状，原发感染后进入潜伏感染状态，机体处于健康或亚临床状态，但在部分无明确免疫缺陷的个体，EBV感染后出现慢性或复发性传染性单核细胞增多症样症状，伴随EBV抗体或载量的异常改变，称为慢性活动性EBV（chronic active EBV,CAEBV）感染[2]。 CAEBV的主要靶细胞为T细胞和NK细胞，感染细胞可出现寡克隆或单克隆增殖，进而可转化为T／NK细胞淋巴增殖性疾病，甚至淋巴瘤或白血病[3]。近年来研究发现多数HVLL病例发生在CAEBV背景之上。多数学者认为CAEBV并非HVLL的并发症，而是其发病因素之一。2008年EBV淋巴增殖性疾病国际分类会议提出了关于EBV淋巴增殖性疾病的分类方案，HVLL归于CAEBV T／NK细胞型。蚊虫叮咬可以诱发和加重病情，这可能与蚊虫叮咬后刺激EBV感染的淋巴样细胞增生有关[4]。Hung等[5]报道1例HVLL患者阳光照射加重患者的病情。此外，HVLL呈地域性发病，患者主要来自拉丁美洲（墨西哥、秘鲁、危地马拉）和亚洲（日本、韩国、中国等）国家，其原因可能与环境、种族、EBV亚型、遗传背景等因素有关。但上述因素在本病发生、发展中的作用机制还有待研究[6]。

2 组织病理学

2.1组织学特征 本病肿瘤细胞主要为小至中等大小的多形性淋巴样细胞，核深染、不规则，核仁不明显，核分裂象少见。肿瘤细胞密集于真皮层，向上可侵犯表皮，向下可累及皮下脂肪组织，往往呈现血管中心性和血管侵袭性改变，故曾有“儿童血管中心性皮肤T细胞淋巴瘤”的称谓[7]。部分病例也可出现大的、核不规则、核深染的异型淋巴样细胞。根

据周小鸽等[8]的总结，将病变程度分成3组：组1为良性，无明显结构破坏、无或轻微异型淋巴细胞；组2为交界性，部分结构破坏，轻至中度异型淋巴细胞；组3为恶性，结构全部破坏，中至重度异型淋巴细胞。同时，肿瘤细胞在附属器周围、神经周围浸润亦不少见。Martin Sangueza等[9]报告的12例均出现肿瘤细胞围绕附属器和神经生长，部分病例可观察到侵犯的表皮改变出现角化不全、棘皮症、海绵水肿、水疱形成、散在的角质形成细胞变性或坏死等。肿瘤背景中可有数量不等的炎性细胞，如嗜酸性粒细胞、中性粒细胞。事实上，本病不同临床时期的组织形态学改变可有细微的差别，早期病变常较表浅，而进展期病变多深在、致密。

2．2免疫表现HVLL源自细胞毒性T细胞或NK细胞，为T细胞源性淋巴瘤，瘤细胞表达CD2、CD3、CD43、CD45RO，可表达CD8，有时CD30阳性，可对一些T细胞抗原失表达，如CD5、CD7[9]。NK细胞源性淋巴瘤细胞一般表达CD3、CD56、TIA-1、GranB等，但不表达成熟NK细胞抗原CD57[10]。Leticia等[11]报道的病例示HVLL均表达CD3、TIA-1，T细胞源性的CD8大部分为阳性，CD4阴性。最近Jian等[12]报道1例HVLL患者瘤细胞同时表达CD8、CD4。NK细胞来源的HVLL的CD30表达经常阳性。

2.3克隆与遗传学分析 在进行了原位杂交检测EBV编码RNA（EBER）的本病病例，其结果几乎均为阳性，而潜伏膜蛋白1（LMP1）一般阴性[13]。但是Leticia等[11]报道的20例中有3例LMP1表达阳性，2例是T细胞αβ细胞起源的，1例是NK细胞起源的，EBNA-2在所有的病例中均阴性。同时有作者观察到病情严重时EBER阳性细胞数可增多，病情缓解时EBER阳性细胞数减少[14]。HVLL皮损中可检测出克隆性T细胞受体（TCR）基因重排，但源自NK细胞的病例TCR基因重排呈胚基型，未检测出免疫球蛋白重链 （IgH）或轻链基因重排的报道。Leticia等[11]报告显示T细胞源性的HVLL基因分型均检测到TCR-γ基因的重排，其中有2例TCR-γ基因的重排的病例中同时检测到TCR-δ基因的重排，进一步验证HVLL部分病例可来源γδ T细胞，另外5例源自NK细胞的病例TCR基因重排显示呈TCR-γ和TCR-δ多克隆重排。

3 临床表现

本病多发生于儿童，无明显性别差异，仅有少数成人病例被报道[7,15]。临床特征多表现为面部及四肢多发性的水肿性红斑、水疱、溃疡，溃疡可逐步演变成坏死、结痂及愈后遗留点状凹陷性瘢痕，光暴露区及非暴露区均可，有季节性，春夏重秋冬轻[16]，与种痘样水疱病类似。但与之相比，本病损害更大且深在，可出现颜面、手足显著肿胀及大的皮下肿块，易引起广泛组织缺失而致残毁性瘢痕。本病病程迁延，无随年龄增长而减轻的趋势。绝大多数患者有系统症状，如全身不适、间歇性发热、体质量减轻、肝脾大、肝损害、淋巴结肿大、贫血等，其中以发热最常见。实验室检查可出现血红蛋白减少、红细胞比容下降、肝酶升高（如天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶）及血清EBV相关抗体滴度增高等。部分患者可出现蚊叮超敏反应，表现为蚊虫叮咬部位皮肤发生严重的红肿、水疱、溃疡和坏死。现认为蚊叮超敏反应多源自NK细胞，其与HVLL属儿童EBV阳性T／NK细胞淋巴增殖性疾病谱系的不同亚型，蚊叮超敏反应可单独发生，也可发生在HVLL基础上。本病临床经过不一，皮肤病变可反复复发，长达10~15年，则病程呈侵袭性、预后差。

4 治疗与预后

种痘样水疱病皮肤T细胞淋巴瘤属于种痘样水疱病样T/NK细胞增殖性疾病的一个疾病谱系，包括良性、交界性和恶性，即不同的患者恶性程度不一，治疗及预后亦不同。目前种痘样水疱病样淋巴瘤尚无标准化治疗方案，治疗效果差异很大，伴有多脏器损害则预后较差。治疗方案上多采用抗病毒药物（如更昔洛韦、阿昔洛韦、干扰素等）治疗或化疗（如依托泊苷、地塞米松），效果均不满意，免疫治疗对部分患儿有效，但停药或减量后反复发作[13]。Barrionuevo等[17]报道16例种痘样水疱病皮肤T细胞淋巴瘤患者中有8例接受联合化疗，呈现轻到中

度的缓解；而接受放疗的3例中，仅有1例部分缓解。随访10例中，两年生存率仅为36%，平均生存期为20个月，提示化疗（或放疗）对于改善病情效果很差。Sangueza等[18]报道的12例种痘样水疱病皮肤T细胞淋巴瘤患者接受放化疗，半年随访生存率33%。吴剑蓉等[19]报道的1例种痘样水疱病皮肤T细胞淋巴瘤经5次化疗皮疹均可消退，但该患者停止治疗后1个月死亡。曾佩等[20]报道3例，1例放弃治疗，1例患儿经丙种球蛋白及激素治疗2周后皮疹明显改善，继续给予化疗（柔红霉素+门冬酰胺酶+地塞米松+长春新碱），骨髓抑制期后因消化道出血而死亡，另1例因侵犯多脏器至全身衰竭而死亡。宋清华等[21]报道的1例种痘样水疱病皮肤T细胞淋巴瘤患者在干扰素治疗2周后，病情即得到很好控制，四肢皮损基本消退，目前随访中。石建强等[12]报道1例给予阿昔洛韦及干扰素治疗，患者的病情得到控制，随访8个月患者病情稳定。E1-Mallawany等[22]报道1例经异基因造血干细胞移植治疗的患儿，移植2年后仍然无病存活。但是，供者淋巴细胞输注中同时含有大量异体反应性T细胞，应用HLA半相合供者移植物抗宿主病发生率高，且与回输剂量相关[23]。为解决这一问题，2010年Wang等[24]应用大剂量HLA半相合母亲的淋巴细胞输注对5例无免疫功能缺陷的种痘样水疱病皮肤T细胞淋巴瘤患儿进行1～4次供者淋巴细胞输注，患儿皮疹症状在3~10天内均明显改善，随访发现3例患儿保持较长完全缓解状态（6～18个月），2例患儿症状反复，但所有患儿均未出现移植物抗宿主病。最近Beltrán等[25]报道沙利度胺可以用来治疗种痘样水疱病淋巴瘤，但是标本量较少，还需要大量的随访及病例来证实。综上所述，种痘样水疱病皮肤T细胞淋巴瘤具有以下特点：多幼年发病，根据化疗效果不一，大部分病例治疗效果差，目前认为糖皮质激素、干扰素α、抗病毒治疗药物对于症状的改善有一定疗效，异基因造血干细胞移植可获得相对较长时间的无病生存。

目前尚无公认的HVLL预后相关因素，患者根据诱发因素、发病年龄不同，病情轻重及预后差别较大。目前认为患者病情严重程度与EB病毒感染活跃程度有关，T细胞及NK细胞型HVLL的5年生存率分别为59%、87%，发病年龄＞8岁、合并血液系统症状、T细胞来源及肝功能损害是影响预后的主要危险因素[26]。本病多死于病情进展、败血症、肝功能衰竭或发展为系统性淋巴瘤。

HVLL作为一种新的恶性多系统疾病，临床病例较少，需要积累更多资料，深入研究患者患病年龄、诱因（如EB病毒血清滴度、亚型及基因变异）与病情演变、预后的关系，为未来HVLL的治疗与预防奠定基础。

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图1-2正文见第1页。

图1正文见第1页；图2正文见第24页。

图1-6正文见第45页；图7-8正文见第53页。

图1-3正文见第53页；图4-5正文见第70页。