厄贝沙坦联合阿托伐他汀对老年肺心病患者心肺功能与血管内皮功能的影响

梅建华，吕祝庆

（1.丽水市第二人民医院，浙江 丽水323000；2.丽水市中心医院，浙江 丽水323000）

厄贝沙坦联合阿托伐他汀对老年肺心病患者心肺功能与血管内皮功能的影响

梅建华1，吕祝庆2

（1.丽水市第二人民医院，浙江 丽水323000；2.丽水市中心医院，浙江 丽水323000）

目的探讨厄贝沙坦联合阿托伐他汀对老年肺心病患者心肺功能的改善及对血管内皮功能的影响。方法87例老年慢性肺心病患者随机分为观察组44例和对照组43例，对照组予吸氧、止咳化痰、解痉平喘、强心利尿及抗感染等常规综合治疗，观察组在此基础上给予阿托伐他汀钙20mg，口服，1次/d，同时给予厄贝沙坦片0.15g，口服，1次/d，疗程16周。观察两组治疗前后PaO2、PaCO2，血清ET、NO、hs-CRP、BNP以及FEV1占预计值%、FEV1/FVC（%）、PAP、右心室Tei指数。结果治疗16周后，观察组较对照组血NO水平明显升高（P＜0.01），ET、hs-CRP、BNP、PAP及右心Tei指数明显下降 （P＜0.05或P＜0.01），且PaO2、PaCO2、FEV1%预计值、FEV1/FVC均明显改善 （P＜0.05或P＜0.01）。结论厄贝沙坦联合阿托伐他汀治疗慢性肺心病能明显改善患者的心肺功能安全有效。

肺心病；厄贝沙坦；阿托伐他汀；血管内皮功能；肺动脉压；

慢性肺源性心脏病（以下简称“慢性肺心病”）是由于反复发生的肺部感染及低氧血症，释放一系列体液因子及由其诱发的肺血管内皮细胞（VEC）损伤，引起肺血管重塑，导致肺动脉高压（PAH），最终出现右心扩大和右心功能不全。血管紧张素II（AngII）、内皮素（ET）等缩血管物质与一氧化氮（NO）等舒血管活性物质的失衡成为肺心病发生发展的重要因素。他汀类药物有明显的抗血管炎症反应，近年报道他汀类常与AngII受体拮抗剂（ARB）联合应用于高血压病、糖尿病肾病的治疗，但是应用于肺心病的报道鲜见。作者以厄贝沙坦联合阿托伐他汀治疗慢性肺心病，取得较好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2012年1月～2013年5月在丽水市第二人民医院就诊，年龄＞60岁的慢性肺心病患者87例，所有患者均由慢性阻塞性肺疾病发展而来，按NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，诊断符合《内科学》慢性肺心病诊断标准[1]。研究方案经医院伦理委员会批准，入组患者及其家属均签署知情同意书。排除标准：活动性肝病、严重肾功能损害、甲状腺功能低下、既往有他汀类及贝特类药物肌损伤、个人或家族遗传性肌病、已知其他原因的PAH或心脏疾病、对他汀类药物或ARB过敏者。随机分为观察组44例和对照组43例，两组性别、年龄、病程、心功能分级等一般资料差异无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。

1.2治疗方法 对照组给予常规综合治疗，包括每日至少15小时低流量吸氧、止咳化痰、解痉平喘、强心利尿和抗感染治疗等。观察组在常规综合治疗基础上给予阿托伐他汀钙20mg，口服，1次/d，同时给予厄贝沙坦片0.15g，口服，1次/d，疗程为16周。

1.3观察指标 观察治疗前后动脉血氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2），血清ET、NO、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、脑利钠肽（BNP）；以及FEV1占预计值%、FEV1/FVC（%）、肺动脉压（PAP）、右心室Tei指数，并观察药物对肝肾功能的影响。随访药物不良反

应，治疗中如出现肝酶升高超过正常上限值3倍，或出现肌痛且伴有CK升高而终止研究者为脱落。

1.4检测方法 （1）PAP的测定[2]：应用多普勒超声仪连续测量收缩期三尖瓣反流压力阶差（TRPG）来估测PAP，PAP=TRPG+10mmHg；（2）右心室Tei指数测定方法[3]：采用多普勒超声仪测量三尖瓣血流A峰结束至下一个心动周期三尖瓣血流E峰起始处的时间间期为a，右心室射血时间为b，Tei指数定义为等容收缩期时间 （ICT）与等容舒张期时间（IRT）之和与心室射血时间（ET）的比值，即右心室Tei指数=（a-b）/b。每例超声检查均由同一位经验丰富的医师完成，每个数据测量3次，取平均值；（3）肺功能检测：患者治疗前、后以肺功能检测仪检测FEV1%预计值、FEV1/FVC。检测前吸入支气管舒张剂；（4）其它指标测定：ET采用放射免疫法（北京福瑞生物工程有限公司放射免疫分析盒）测定；NO采用化学比色法（晶美生物工程有限公司的一氧化氮试剂盒）测定；hs-CRP采用散射比浊法 （日立7170全自动生化分析仪）检测；BNP采用荧光免疫测试法检测；PaO2、PaCO2采用德国AVL OPTICCA便携式血气分析仪进行检测。

1.5 统计学处理 应用SPSS 16.0统计软件，计量资料以（）表示，组间比较采用t检验。

2 结果

2.1NO、ET、hs-CRP变化 两组治疗前NO、ET、hs-CRP差异无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后观察组ET、hs-CRP显著下降（P＜0.01），NO水平显著升高（P＜0.01），与对照组治疗后比较差异有统计学意义（P＜0.01）。详见表2。

表2 两组治疗前后NO、ET、hs-CRP指标比较（）

与对照组比较**P＜0.01

组别nNO(pg/mL)ET(pg/mL)hs-CRP(mg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组4348.32±4.2147.71±4.1928.94±2.5728.12±2.0317.5±2.213.4±1.9观察组4448.57±4.3252.56±4.33**29.65±2.5326.42±2.01**18.0±2.08.3±2.5**

2.2PaO2、PaCO2、肺功能变化 两组治疗前PaO2、PaCO2、FEV1%预计值、FEV1/FVC差异无统计学意义（均P＞0.05）。两组治疗后PaO2、PaCO2、FEV1%预计值、FEV1/FVC均较治疗前改善，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。治疗后观察组较对照组改善更明显（P＜0.05），详见表3。

表3 两组治疗前后PaO2、PaCO2、肺功能比较（）

与对照组比较*P＜0.05

组别nPaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）FEV1%预计值FEV1/FVC(%)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组4365.11±14.1272.12±15.2853.32±12.1147.15±12.0254.48±4.5357.69±3.5651.23±3.2853.01±3.15观察组4464.17±14.3080.84±11.26*52.96±12.1041.16±12.12*55.31±4.6260.31±5.81*52.21±4.6257.17±3.27*

表4 两组治疗前后BNP、PAP、Tei指数比较（）

与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01

组别n右心室Tei指数BNP（pg/mL）PAP（mmHg）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组430.58±0.1310.56±0.15178.8±30.5168.2±15.752.12±8.4150.23±7.81观察组440.57±0.210.46±0.15**177.3±31.1158.3±26.4*53.19±7.8646.61±8.10*

2.3BNP、PAP、右心室Tei指数变化 两组治疗前BNP、PAP、右心室Tei指数差异无统计学意义（均P＞0.05）。治疗后右心室Tei指数变化与PAP较对照组下降，BNP较对照组有升高，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。详见表4。

2.4不良反应 两组均无脱落病例。对照组未见明

显药物不良反应。治疗组有2例ALT轻度升高（＜80U/L），1例出现轻微一过性头痛，均未影响治疗。两组治疗中肝肾功能均未见异常。

3 讨论

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是临床常见的慢性呼吸道疾病，病情反复发作引起肺动脉压力增高，右心负荷增加发生慢性肺心病[4]。肺心病发病过程中始终伴有炎症细胞的异常升高，CRP参与了肺心病的发生机制，可作为评估病情的指标[5]。VEC损伤是肺动脉高压形成的始动因素，VEC损伤后缩血管和舒血管物质失衡是肺心病进展的重要因素[6]。受损的VEC可释放ET，后者可促进CRP、TNF-α等炎症因子的释放，炎症因子又会加重对VEC的毒性作用，由此恶性循环。ET可使肺血管收缩，与其他细胞生长因子（如血小板衍生生长因子、转移生长因子β等）协同作用，促进肺血管平滑肌细胞增殖，在肺血管损伤及肺动脉高压形成中发挥重要作用。慢性缺氧、酸中毒、高碳酸血症时由于VEC损伤导致ET合成增加，清除下降，使体内ET浓度明显升高，并可使AngII产生增多，引起血管收缩。以上因素共同作用促进了肺心病的发生发展。

他汀类除具有调整血脂紊乱作用外，可下调单核细胞表面黏附因子CDⅡb的表达，从而抑制单核巨噬细胞黏附、浸润血管壁，并可与白细胞的淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）上的特殊部位相结合，阻断LFA-1介导的淋巴细胞的黏附和激活作用，起到抗炎作用[7-8]，并能改善血管内皮细胞功能、抑制血管平滑肌增殖及稳定动脉粥样硬化斑块的作用[9-10]。研究表明，他汀类能改善肺血流，促进NO、前列环素等的释放，抑制ET、血栓素A2的释放，达到直接扩张肺血管的作用[11]。唐纯金等[12]认为，长期口服阿托伐他汀可以明显改善右心功能、肺动脉压力及自主神经功能，减少心源性猝死的发生。厄贝沙坦是一种选择性ARB，除具有良好的降压作用外，还具有抑制心肌重塑的作用[13]，能扩张肾小球动脉，使肾小球血流量增加，肾功能改善，尿量增多，从而减轻心脏前后负荷，改善心功能[14]。

本研究提示，观察组治疗后血中NO水平明显升高，ET、hs-CRP、BNP、PAP及右心Tei指数明显下降，且PaO2、PaCO2、FEV1%预计值、FEV1/FVC均改善，并明显优于对照组，提示阿托伐他汀联合厄贝沙坦治疗慢性肺心病，既发挥了他汀类药物的抗血管壁炎症反应、改善血管内皮的功能，同时通过ARB对抗RAS活性及增加尿量，两者相互协同，起到扩张肺血管、缓解肺动脉压力、减轻心脏前后负荷、改善了右心功能的作用，随着心功能及PAH的好转，患者的肺功能也得到改善，并且两种药物联合使用并没有严重不良反应发生，提示厄贝沙坦联合阿托伐他汀治疗慢性肺心病能明显改善患者的心肺功能，安全有效，值得临床推广。

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