与哮喘气道重塑相关的神经信号转导通路研究进展

陈思， 孙丽平， 丁利忠， 冯晓纯， 王雪姣， 王彩闻

综 述

与哮喘气道重塑相关的神经信号转导通路研究进展

陈思， 孙丽平， 丁利忠， 冯晓纯， 王雪姣， 王彩闻

神经信号转导通路可以通过不同的方式、途径等对呼吸道的相关细胞组织起到一定的影响作用，从而诱发支气管哮喘的发生、发展，本文综述了c-Jun氨基末端激酶(JNK)/应激活化蛋白激酶(SAPK)、细胞外信号调节激酶(ERK)、核转录因子(NF-κB)、Ras同源基因Rh相关螺旋卷曲蛋白激酶(Rho/ROCK)、Janus激酶/STAT 6、转化生长因子β1(TGF-β1)/Smads等几个神经信号转导通路与哮喘气道重塑病理性改变及其发生发展关系的研究进展，以期为哮喘病的基础研究和临床防治提供参考，开阔思路。

哮喘； 气道重塑； 神经信号转导通路； 儿童

支气管哮喘(简称哮喘)是多种炎性细胞在炎性反应参与下导致的以呼吸道慢性炎性改变为特点的疾病。哮喘病理学方面的改变与呼吸道高反应性、气道重塑以及呼吸道炎症休戚相关。气道重塑通过对呼吸道相关细胞组织的特征性改变如基底膜的增生、呼吸道的纤维性改变、上皮细胞的生成分泌等，最终改变了呼吸道的结构，在气道重塑的病理变化中，其中气道平滑肌细胞的异常增殖为最主要的根本因素，且在之后的转归传变中扮演舵手的角色[1]。气道重塑在呼吸道的生理功能上会通过气道阻塞和气道高反应的进步发展导致其衰老、退化，最终导致不可逆的肺部功能的衰退。从现今已有的哮喘发病机制方面的文献及研究成果不难看出，免疫和炎症因子从中起着至关重要的作用，然而咎其细则却难以尽述[2-5]。本文旨在探索神经信号转导通路与气道重塑的病理性改变及其发生发展的关系。

1 c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)/应激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase，SAPK)信号转导通路与哮喘气道重塑

JNK又被称为SAPK，该信号转导通路在20世纪90年代被发现，且在了解其主要作用在细胞的周期、凋亡以及应激等生理病理方面功能的同时，发现该信号转导通路可以通过参与支气管黏膜下气道细胞的炎症改变而促进气道重塑的形成。在促进气道重塑的发生和发展发挥着重要作用的多种细胞因子、炎症介质相互作用的复杂系统中，分泌功能使嗜酸性粒细胞在气道重塑中起到至关重要的作用，其增高程度与气道重塑成正相关。JNK/SAPK信号通路不仅可使嗜酸性粒细胞、淋巴细胞在数量上有所增加，还可以促使气道平滑肌细胞炎症介质的改变。有研究表明，白三烯D4作为一种炎症介质可以参与诱导气道平滑肌细胞的增生与增殖[6]。此外，JNK/SAPK信号通路还可以通过调节黏附分子、整合素等的表达进而参与气道重塑过程中炎症细胞的气道募集。

2 细胞外信号调节激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)信号转导通路与哮喘气道重塑

20世纪80年代末期人类发现了ERK，其作为一种丝裂原活化蛋白激酶，如同枢纽一般承载着细胞内的信息，传输并干预其生长、发育和分裂过程中的信息。目前人类已知的ERK分为5种亚族，包括ERK1～ERK5。其中以ERK1和ERK2的研究最为彻底。ERK信号通路可以通过细胞内信号的转导从而促进气道上皮细胞、肺成纤维细胞、胶原蛋白等的变化，最终引起气道重塑。Duan等[7]研究显示，ERK抑制剂通过抑制哮喘气道炎症反应，进而来治疗哮喘。张爱芝等[8]进行大鼠气道平滑肌细胞培养时发现活化的ERK可以在激动剂和抑制剂的干预下增加哮喘大鼠气道平滑肌细胞的表达，进而促进细胞增殖，最终导致气道重塑的发生。

3 核转录因子(nuclear factor-kappa B，NF-κB)信号转导通路与哮喘气道重塑

20世纪80年代，一种真核生物特有的、以复杂的多肽亚单位构成的蛋白性质的物质——NF-κB被发现，其可调控细胞因子对基因的诱导从而影响其表达。生物体的基因通过NF-κB的调控从而影响生物体的免疫应答、炎性反应、细胞凋亡及癌变等历程。NF-κB信号转导通路与哮喘气道重塑之间的“神秘”关系日益受到人们广泛的关注，使之成为哮喘发病机制中最受关注的信号转导系统之一。现代很多实验研究均可表明NF-κB的作用机制渗透气道重塑的多个环节，其蛋白在哮喘患者气道中的活性过度激化[9]。

4 Ras同源基因-Rh相关螺旋卷曲蛋白激酶(Ras homolog gene/a Rho-associated coiled coIL-forming protein kinase, Rho/ROCK)信号转导通路与哮喘气道重塑

Rho/ROCK信号转导通路作为机体各组织中广泛存在的“交通要塞”，常因细胞因子和炎性反应的刺激而激动活化，且可能隐藏在这些生理效应之外，亦潜伏着炎性反应等迟发效应的病理过程。另外，还可以调节细胞的生长、分化、凋亡等的功能。气道平滑肌的异常被认为是气道高反应的基础，Rho/ROCK通路参与气道平滑肌的动力学作用，能通过改变气道平滑肌细胞骨架来控制细胞的迁移，参与气道重塑。Rho/ROCK信号转导通路能通过调节相关机体内因素从而引起气道嗜酸性粒细胞的浸润。而这一现象在本病卵清蛋白激动的相关模型中更为突出[10]。在支气管肺泡灌洗液中IL-4、IL-5、IL-13和嗜酸粒细胞趋化因子水平明显升高。该信号转导通路关键分子在哮喘动物模型中存在着的异常表达与活化，提示该信号转导通路在哮喘发病机制中具有重要的作用。

5 Janus激酶/STAT 6(Janus kinase-signal transd ucer and activator of transcription，JAKs-STATs)信号转导通路与哮喘气道重塑

JAK是一种非受体型蛋白酪氨酸激酶，迄今为止，共发现有JAK1、JAK2、JAK3和JAK4 4个家族成员，整个分子可分为7个结构域(JH)。已知的活化蛋白在哺乳动物中以7种形式存在[11]，且相异的细胞因子所结合的STATs亦存在着区别。Th1/Th2细胞亚群的功能异常和Th2细胞的活性过激常可导致本病的产生。有研究提示，若Th2细胞因子与其特异受体结合，会特异性激活JAKs[12]。酪氨酸激酶经过磷酸化的过程之后，通过针对性地激动STAT，将其运输至细胞核内，以其对低纬基因靶位的相关作用达到调节细胞的生理历程。STAT6是上述信号转导过程的“源代码”[13]。有研究提示，IL-4和IL-13以激动两者通用的受体以起到活化STAT6的作用，促使Th2细胞增生新的Th2因子参与嗜酸性粒细胞、气道以及上皮下胶原等的改变，进而影响哮喘气道重塑的形成[14]。

6 转化生长因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)/Smads信号转导通路与哮喘气道重塑

TGF-β1是属于一组新近发现的调节细胞生长和分化的TGF-β超家族，目前已知其可通过影响机体气道壁胶原沉积及纤维化的历程从而对气道重塑起到至关重要的影响作用。生理方面，其对机体的炎性反应、组织恢复、胚胎的生长发育以及机体细胞的免疫应答和生长转化皆有关键性的调节控制作用。在哺乳动物中，该物质有3种同分异构体，且以TGF-β1最为多见，因而相关研究亦以TGF-β1为最。近年的科研数据提示，哺乳动物通过Smads蛋白的传输以达到输送TGF-β1信号的作用，按职能及机构可分为3类：受体调节型Smads蛋白、通用调节型Smads蛋白和抑制型Smads蛋白[15]。TGF-β1通过Smads蛋白信号转导途径引起气道重塑的生物学活性，TGF-β/Smads信号通路受到多种细胞因子及相关基因产物的调控来发挥效应。有研究显示，TGF-β1基因型阳性的患儿罹患哮喘的风险更大[16-17]。彭光耀等[18]研究发现，TGF-β1/Smads通路与其实验中哮喘大鼠的气道重塑过程密切相关。其中Smads2/3、Smads4能够增强TGF-β1的表达而促进发生、发展哮喘气道重塑，Smads6、Smads7则却恰恰相反，起到抑制作用。刘文东等[19]通过观测哮喘患者不同阶段病程血清TGF-β1的改变，发现患者的病情严重程度与TGF-β1的表达关系呈反比。有专家认为TGF-β1表达水平与气道重塑的历程呈现正比例的相关性[20]。但也有学者持相反观点，认为其表达水平与儿童哮喘无明显相关性[21]。

综上所述，上述神经信号转导通路可以通过多种方式、途径影响到哮喘气道重塑，其密切关系可见一斑。虽然已有大量的证据表明，免疫和炎症因子在哮喘的发病机制中起着重要的作用，但其详细机制及相关因素仍然在不断探索中，尚未完全明确。诸多中医药治疗哮喘已突显出明确的临床疗效，在气道重塑的预防以及逆转等方面也有相关报道，对哮喘病的防治，特别是顽固性哮喘提供了依据。我们将继续探讨中医药调控神经信号转导通路，为哮喘病的基础研究和临床防治提供实验依据，必将为提高中医药防治哮喘水平大有裨益。

[1] Fahy JV, Corry DB, Boushey HA.Airway inflammation and remodeling in asthma[J].Curr Opin Pulm Med，2000，6(1):15-20.

[2] Swierczyńska-Machura D, Walusiak-Skorupa J, Nowakowska-Swirta E，et al. Immunological determinants in a murine model of toluene diisocyanate-induced asthma[J].Int J Occup Med Environ Health，2012，25(4):492-498.

[3] Waserman S, Nair P, Snider D，et al. Local and systemic immunological parameters associated with remission of asthma symptoms in children[J].Allergy Asthma Clin Immunol，2012，8(1):16.

[4] Klein Wolterink RG, Kleinjan A, van Nimwegen M，et al. Pulmonary innate lymphoid cells are major producers of IL-5 and IL-13 in murine models of allergic asthma[J].Eur J Immunol，2012，42(5):1106-1116.

[5] Grubek-Jaworska H, Paplińska M, Hermanowicz-Salamon J，et al. IL-6 and IL-13 in induced sputum of COPD and asthma patients: correlation with respiratory tests[J].Respiration，2012，84(2):101-107.

[6] 林立,李昌崇.JNK/SAPK信号转导通路与支气管哮喘气道重塑[J].中国免疫学杂志，2007，23(11):1055-封4.

[7] Duan W, Wong WS. Targeting mitogen-activated protein kinases for asthma[J].Curr Drug Targets，2006，7(6):691-698.

[8] 张爱芝，张焕萍，蔺鹏翔，等.ERK活化对哮喘大鼠气道重塑及CyclinD1表达的影响[J].中国比较医学杂志，2010，20(3):26-29.

5.5 药剂防治：在发病初期，使用77%可杀得可湿性粉剂500倍，或新植霉素400倍，或72%农用链霉素可溶性粉剂400倍，或25%络氨铜水剂300倍液，也可用1∶1∶200的波尔多液喷雾，隔7～10天1次，连喷2～3次，防治效果达80%～90%。喷药前先将少量病叶、枝、果摘除，再喷药，效果更好。

[9] Charokopos N, Apostolopoulos N, Kalapodi M，et al.Bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease and NF-kappa B[J].Curr Med Chem，2009，16(7):867-883.

[10] Taki F, Kume H, Kobayashi T，et al.Effects of Rho-kinase inactivation on eosinophilia and hyper-reactivity in murine airways by allergen challenges[J]. Clin Exp Allergy，2007，37(4):599-607.

[11] Chatterjee-Kishore M, van den Akker F, Stark GR. Association of STATs with relatives and friends[J]. Trends Cell Biol，2000，10(3):106-111.

[12] Ford AQ, Heller NM, Stephenson L, et al.An atopy-associated polymorphism in the ectodomain of the IL-4R(alpha) chain (V50) regulates the persistence of STAT6 phosphorylation[J].J Immunol，2009，183(3):1607-1616.

[13] Chiba Y, Todoroki M, Misawa M.Phosphorylation of signal transducer and activator of transcription 6 (STAT6) and STAT1, but not STAT3, induced by antigen inhalation in bronchial smooth muscles of sensitized mice[J].Biol Pharm Bull，2010，33(1):146-149.

[14] Kuperman DA, Schleimer RP.Interleukin-4, interleukin-13, signal transducer and activator of transcription factor 6, and allergic asthma[J].Curr Mol Med，2008，8(5):384-392.

[16] Salam MT, Gauderman WJ, McConnell R，et al. Transforming growth factor-1 C-509T polymorphism, oxidant stress, and early-onset childhood asthma[J].Am J Respir Crit Care Med，2007，176(12):1192-1199.

[17] Alcorn JF, Rinaldi LM, Jaffe EF， et al.Transforming growth factor-beta1 suppresses airway hyperresponsiveness in allergic airway disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2007，176(10):974-982.

[18] 彭光耀,刘鑫,黄艳，等.TGF-β1/Smads通路在哮喘大鼠气道重塑模型中的动态变化[J].广东医学，2010，31(5):557-560.

[19] 刘文东,鲁继荣.哮喘患儿血清IL-12 TGFβ1与IgE水平变化的研究[J].中国当代儿科杂志，2008，10(2):146-148.

[20] Singh SR, Hall IP. Airway myofibroblasts and their relationship with airway myocytes and fibroblasts[J].Proc Am Thorac Soc，2008，5(1):127-132.

[21] 冯雪梅,董金涛,冯锦辉，等.TGF-β1+869T/C基因多态性与儿童哮喘相关性的探讨[J].现代医院，2012，12(6):73-75.

(本文编辑：刘颖)

国家自然科学基金资助项目(81473729)；2012年度吉林省卫生厅科技项目(2012Z125)；吉林省科技发展计划项目(20150101209JC) 作者单位：130021 长春，长春中医药大学附属医院儿科(陈思，孙丽平，丁利忠，冯晓纯，王彩闻)；130117 长春，长春中医药大学研究生学院(王雪姣) 作者简介：陈思(1989-)，女，医学硕士，医师。研究方向:小儿肺系、脾系疾病的中医药防治与基础研究。 通讯作者：孙丽平，130021 长春，长春中医药大学附属医院儿科。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.04.008

R562.2+5

A

1674-3865(2015)04-0320-03

2015-04-07)