儿童严重脓毒症及脓毒性休克的治疗策略

王丽杰

儿童严重脓毒症及脓毒性休克的治疗策略

王丽杰

脓毒症是很多国家和地区，尤其是发展中国家造成儿童死亡的主要原因。目前国际国内普遍采用2012年更新的严重脓毒症及脓毒性休克治疗指南。包括快速液体复苏、血管活性药的应用、原发病灶的清除、抗生素的应用、机械通气、血液净化、镇静镇痛治疗等，在维持呼吸、循环系统稳定的前提下，保护各脏器功能。

脓毒症/治疗； 休克； 儿童

2004～2012年美国43家儿童医院636 842例患儿中严重脓毒症发生率为7.7%，相关病死率为14.4%[1]。目前脓毒症仍是很多国家和地区，尤其是发展中国家造成儿童死亡的主要原因。因此，早期诊断、早期治疗、避免出现不良预后成为治疗严重脓毒症的关键。

2002年在儿科脓毒症定义大会上，确定了儿童感染、脓毒症、严重脓毒症和多脏器功能障碍的概念。2004年、2008年分别发布了严重脓毒症及脓毒性休克治疗的国际指南[2-3]。目前，国际、国内普遍应用的是2012年30个国际组织68位专家更新的2008版的治疗指南[4-5]。

1 初始复苏

患儿一旦出现心血管功能障碍或休克表现，明确需复苏时，应尽快建立外周血管通路或骨髓通路，有条件时尽快建立中心静脉通路。对存在低氧血症甚至呼吸窘迫者，建议给予面罩吸氧，必要时给予高流量鼻导管或鼻咽持续气道正压通气，可增加功能残气量，降低呼吸功，创伤性小，是严重脓毒症及脓毒性休克呼吸支持治疗的选择之一。若必须行气管插管机械通气治疗，病情允许情况下先进行适当的心血管复苏支持，以免在插管过程中出现心血管系统不稳定(分级：2C)。严重脓毒症的小婴儿和新生儿肺的功能残气量少，需要及早给予气管插管支持，但气管插管和机械通气会增加胸腔内压，导致静脉回流减少和未经液体负荷治疗的患儿休克加重。

脓毒性休克复苏的初始治疗终点：与年龄相关的正常血压；脉搏正常，中心与外周动脉搏动无差别；尿量>1 mL/(kg·h)；意识正常；四肢末梢温暖，毛细血管再充盈时间≤2 s。之后的复苏目标：中心静脉氧饱和度(central venous oxygen saturation，ScvO2)≥70%，心脏指数在3.3～6.0 L/(min·m2)(分级：2C)。

推荐使用美国危重病儿科高级生命支持协会2009年颁布的脓毒性休克治疗指南(分级：1C)，见图1。

图1 脓毒性休克治疗流程

推荐诊治难治性休克时及时评估及纠正气胸、心包填塞、内分泌急症如肾上腺功能减退和甲状腺功能减退等情况(分级：1C)。部分患儿还需注意是否存在腹腔内高压。

2 抗感染治疗及感染源控制

2.1 推荐在诊断严重脓毒症的1 h内经验性使用抗菌药物 使用抗菌药物前尽可能留取不同部位血培养标本。经验性抗菌药物需根据流行病学及当地情况选择(分级：1D)。据Weiss等[6]报道，诊断严重脓毒症的儿童，如果抗菌药物延迟使用超过3 h，将导致病死率增加，器官衰竭的时间延长；立即使用抗菌药物和延迟3 h使用，病死率的优势比分别为3.59(95%CI,1.09～11.76)和3.92(95%CI,1.27～12.06)。

由于新生儿及儿童建立血管通路及采血困难，因此，在血管通路建立前可肌内注射，或在胃肠道能耐受的前提下口服抗菌药物。药物尽可能覆盖各种病原微生物(包括细菌、真菌、病毒)和高组织浓度。每日进行评估以防止耐药，减少药物毒性及费用(分级：1B)。建议检测降钙素浓度帮助临床医师判定何时停用经验性抗感染治疗(分级：2C)。伴有中性粒细胞减少的严重脓毒症及多重耐药菌感染使用联合抗感染治疗(分级：2C)，如治疗有效，3～5 d后根据药敏结果降阶梯治疗(分级：2B)，抗感染疗程约7～10 d；若临床表现改善不明显，某些真菌、病毒感染，免疫功能低下者可适当延长治疗时间(分级：2C)。建议尽可能早地开始抗病毒治疗(分级：2C)。有严重炎症表现却无明确细菌感染证据者不推荐抗生素治疗。

2.2 合并难治性低血压的中毒性休克综合征推荐克林霉素和抗毒素治疗(分级：2D) 儿童缺乏循环抗毒素抗体，更易发生中毒性休克。有严重脓毒症、红皮病和可疑中毒性休克的儿童应采用克林霉素治疗以降低毒素产生。静脉应用丙种球蛋白的作用并不明确，但在合并难治性休克时可以考虑使用。

2.3 尽早并积极地控制感染源(分级：lD) 清创和控制感染源是治疗严重脓毒症及脓毒性休克的关键，包括坏死性肺炎、坏死性筋膜炎、坏疽性肌坏死、脓胸、脓肿。腹腔内脏穿孔需及时修复及清洗腹腔并引流。一项有关早产儿的研究显示，在拔除中心静脉置管的12 h内给予抗生素治疗，只有2%发生临床脓毒症，另一组没有应用抗生素者有13%出现脓毒症表现[7]。延迟使用抗菌药物、感染源控制不彻底及不能及时清除已感染的装置如各种导管等因素增加了病死率。

2.4 艰难梭菌肠炎需肠内抗菌药物治疗 严重病例推荐口服万古霉素(分级：1A)。非常严重的病例如肠造瘘或结肠切除患儿需考虑肠外治疗。

3 液体复苏

低血容量性休克的最初液体复苏建议以等渗晶体液或白蛋白开始，以20 mL/kg的晶体液(等量白蛋白)不少于5～10 min内快速输注。补液能纠正低血压，增加尿量，改善毛细血管再充盈时间和外周血管搏动，使意识状况改善，补液以不引起肝肿大及肺部啰音为度。如果出现明显的肝肿大及肺部啰音，需给予强心治疗，并根据循环情况，减慢或暂停液体复苏。严重溶血性贫血(重症疟疾或镰状细胞危象)，但无低血压的患儿，晶体液及白蛋白输注之前考虑输血治疗(分级：2C)。

儿童血压并不能单独作为判定液体复苏足够的可信指标，血压一旦降低，心血管功能衰竭会很快发生。因此，推荐对低血容量性休克的儿童，无论血压是否降低，均给予积极地液体复苏。肝肿大及肺部啰音是液体过度的有用指标。若缺乏这些体征，则表示液体严重缺失，初始复苏阶段可给予40～60 mL/kg或更多的液体量。液体复苏无效的儿童难治性休克通常需要强心药物及机械通气。

新指南强调了等渗晶体液和白蛋白的使用，明确了不推荐羟乙基淀粉。

目前有报道非洲医疗条件欠佳地区3 170例脓毒症和脓毒性休克患儿进行的液体复苏方案使48 h病死率增加3.3%[8-9]，挑战了液体复苏的原则，相继有很多围绕这一惊人结果进行的研究[10-13]。Maitland等[14]也发表相似的观点，称临床观察发现严重休克患者不管是否并发呼吸和神经系统衰竭，大量液体复苏的支持疗法组较无快速复苏组病死率均明显增高。但更多的研究证实[15-18]，在相对发达的国家，快速和大量液体复苏的支持疗法能显著提高生存率，缩短ICU停留时间及住院时间。目前不断有不同的声音对现有的液体复苏原则提出挑战，临床医生应更加密切关注及思考液体复苏时液体类型，剂量及复苏程度的选择，并且在复苏初期需选择强有力的监测手段，同时联合应用机械通气，血管活性药物和连续肾脏替代治疗等。

4 血管活性药

4.1 正性肌力药和升压药的应用 成人推荐多巴酚丁胺[最大剂量20 μg/(kg·min)]作为正性肌力药物的首选(分级：1C)，但不推荐使心指数高于正常(分级：1B)。推荐升压药首选去甲肾上腺素，肾上腺素可一起加入或备选，不推荐多巴胺(分级：1B)。多巴胺作为去甲肾上腺素的替代升压药，不作为肾脏保护药，仅用于高度选择性的患者(低风险的心动过速和绝对或相对性心动过缓的患者)(分级：2C)。

研究显示延迟使用强心药物有增加死亡率的危险，建议液体复苏无效的患儿，在中心静脉通路未建立前可通过外周通路给予强心治疗(分级：2C)。复苏的初始阶段，即便低血容量尚未完全纠正，也可使用强心/升压治疗来维持循环血压。严重脓毒症患儿可表现为高排低阻、低排高阻、低排低阻型休克，也可从一种休克形式转变成另一种，需要根据血流动力学情况来使用强心/缩血管治疗。多巴胺耐受可使用肾上腺素或去甲肾上腺素。使用去甲肾上腺素后血管阻力仍低的患儿，有报道可使用血管加压素和特利加压素，但儿童缺乏使用安全性的相关数据。多巴胺较去甲肾上腺素更易导致心动过速和心律失常的发生，成人已不作为脓毒性休克的首选升压药。而新版儿童指南部分尚未给出明确否定，但不再强调首选多巴胺。

4.2 扩血管药物的应用 建议血压正常的低排高阻型休克，在强心的同时可使用扩血管治疗(分级：2C)。通过有创监测显示，患儿液体复苏和强心治疗后，持续处于低排高阻状态且血压正常时，扩血管药物可逆转休克。磷酸二酯酶抑制剂(氨力农、米力农、依诺昔酮)和钙增敏剂不受受体失敏影响，可能有助于逆转休克。

5 体外膜肺(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)

建议难治性脓毒性休克或伴有急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的休克患儿行ECMO治疗(分级：2C)。

一项单中心的队列研究显示，对临床儿童难治性心肺衰竭，ECMO是最后一个有效的治疗方法。其中成功撤离ECMO并顺利出院者占63.6%，成功撤离ECMO但院内死亡者占22.7%，无法脱离ECMO院内死亡者占13.6%[19]。

6 类固醇激素

儿童建议对儿茶酚胺抵抗性休克和怀疑或证实肾上腺功能绝对不全的患儿及时使用类固醇激素治疗(分级：1A)。

约25%的脓毒性休克患儿存在绝对肾上腺功能不全，高危因素包括严重脓毒性休克和紫癜，因慢性病接受类固醇激素治疗及脑垂体或肾上腺异常等疾病。初始治疗阶段氢化可的松以应激剂量50 mg/(m2·d)输注；短期内逆转休克需要最大50 mg/(kg·d)持续输注。死亡多发生在脓毒症伴绝对肾上腺功能不全或发生脓毒性休克的8 h内，但肾上腺功能不全仍未给出明确的定义。

7 蛋白c和活化蛋白浓缩物

儿童不再推荐使用。

8 血液制品

建议儿童维持血红蛋白70～90 g/L的目标值，对ScvO2<70%的脓毒性休克，复苏血红蛋白的目标值为100 g/L。待休克和低氧血症纠正，病情稳定，合理的血红蛋白目标值是70 g/L(分级：1B)。

目前大量临床研究提示，在脓毒性休克目标导向治疗时，当ScvO2<70%，红细胞压积<30%时是否输注红细胞对临床预后没有太大影响，反而会浪费资源，甚至增加病死率[20-23]。

建议儿童血小板计数低于10×109/L且临床没有出血表现，或低于20×109/L有严重出血倾向，或高于50×109/L但有活动性出血、手术、侵袭性操作时，需要预防性输注血小板。

建议儿童脓毒症诱导的血栓性紫癜性疾病，包括弥散性血管内凝血、继发性血栓性血管病、血栓性血小板减少性紫癜的患儿给予血浆输注治疗(分级：2C)。

新鲜冰冻血浆中含有蛋白c、抗凝血酶Ⅲ和其他抗凝蛋白，可用来逆转血栓性微血管病导致的多脏器功能衰竭和进行性紫癜。脓毒性休克的快速复苏过程可使大部分的弥散性血管内凝血好转，但部分患儿紫癜却进行性加重，部分是由于消耗了大量的抗凝蛋白(如蛋白c、抗凝血酶Ⅲ、血浆VW因子裂解蛋白酶(ADAMTS13))。输注血浆可补充凝血因子，纠正延长的凝血酶原时间、部分凝血活酶时间，使凝血功能好转。大量血浆输注需同时使用利尿剂、持续肾脏替代治疗或血浆置换，以防止液体负荷超过10%。

9 机械通气

机械通气时建议使用肺保护性通气策略(分级：2C)。成人推荐小潮气量6 mL/kg(分级：1A)，适当平台压≤30 cm H2O(分级：1B)(1 cm H2O=0.098 kPa)，高呼气末正压(分级：2C)；难治性低氧血症时采用肺复张手法(分级：2C)，PaO2/FiO2比值≤100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)时采用俯卧位通气(分级：2B)，床头抬高(分级：1B)等肺保护性通气策略，保守的液体策略，无创通气，建立撤机计划；不建议常规采用肺动脉置管。ARDS患儿需要高呼气末正压来维持功能残气量和氧合，30～35 cm H2O的高气道峰压来维持潮气量在6～8 mL/kg和清除CO2。但此策略也会引起静脉回流减少，需要更积极的液体复苏及升压药的使用。

10 镇静、镇痛及药物毒性

推荐机械通气的脓毒症患者使用镇静治疗以达到镇静的目的(分级：1B/1D)。

成人不推荐对不伴有ARDS的患者给予神经肌肉阻滞剂(分级：1C)，但建议可对早期的、脓毒症诱导的ARDS和PaO2/FiO2<150 mm Hg的患者短期(<48 h)使用神经肌肉阻滞剂(分级：2C)。目前尚无推荐应用某种特定药物或方案，但因为丙泊酚可能发生致死性的代谢性酸中毒，不推荐丙泊酚长时间用于<3岁的婴幼儿。脓毒性休克的患儿不推荐使用依托咪酯或右美托咪啶，因其可分别影响肾上腺轴及交感神经系统，不利于维持稳定的血流动力学。

推荐实验室监测药物毒性。脓毒性休克时药物的代谢会减少，可增加药物相关的不良反应(分级：1C)。

11 血糖控制

新指南建议儿童血糖控制在≤1.8 g/L。新生儿和儿童输注葡萄糖需配合胰岛素治疗(分级：1C)。成人推荐每1～2小时监测血糖，血糖和胰岛素输注达到稳定后4 h进行监测(分级：1C)。婴儿输注液体时有发生低血糖的危险，输液时葡萄糖的摄取糖速在4～6 mg/(kg·min)，新生儿在6～8 mg/(kg·min)。新生儿和儿童胰岛素治疗过程中需严密监测血糖以防止低血糖的发生。

12 利尿治疗和肾脏替代治疗

儿童建议在休克纠正后使用利尿剂以减轻液体过负荷，若无效，可使用持续静脉-静脉滤过治疗或间歇透析治疗以除去10%的过负荷液体(分级：2C)。

连续性血液净化通过清除患者体内炎症介质，维护液体平衡，阻断脓毒症向多器官功能障碍综合征发展，已成为重症医学救治严重感染及脓毒性休克的重要手段[24-27]。肾素-血管紧张素-醛固酮系统作为心血管系统最重要的活性物质，在严重脓毒症时被激活，在维持已经受损的心血管功能，维持血压及血容量方面有重要作用。肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活被认为可能直接参与炎症反应，甚至导致脓毒症时机体内环境的改变[28-29]。研究显示,严重脓毒症患儿肾素-血管紧张素-醛固酮系统反应水平明显升高，连续性血液净化治疗可降低严重脓毒症患儿血液中肾素活性及血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平，但不加重或造成循环功能障碍[30]。

13 深静脉血栓的预防

对青春期前脓毒症患儿深静脉血栓的预防无推荐等级。大部分儿童深静脉血栓的形成与深静脉置管有关。肝素涂层的导管可降低导管相关性深静脉血栓的风险。没有数据支持ICU患儿使用普通肝素和低分子肝素可预防导管相关性深静脉血栓。

14 应激性溃疡的预防

成人推荐对伴有出血倾向的严重脓毒症/脓毒性休克的患者，给与H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂预防应激性溃疡(分级：2C)。质子泵抑制剂优于H2受体阻滞剂(分级：2C)。无危险因素的患者无需预防(分级：2B)。儿童无推荐等级。研究显示，临床上儿童与成人均可发生严重上消化道出血。尽管疗效并不确定，使用机械通气的患儿通常使用H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂来预防应激性溃疡。

15 营养

成人建议若患者能耐受，诊断严重脓毒症/脓毒性休克的48 h内，给予口服或肠内营养，而不是完全禁食或仅经静脉输注葡萄糖(分级：2C)。避免在第1周强制性的全热卡喂养，建议低剂量喂养，逐步加量(分级：2B)。第l周内使用静脉葡萄糖输注和肠内营养结合喂养，不建议单独静脉营养(分级：2B)。不建议对严重脓毒症的患者使用添加特殊免疫球蛋白的营养制剂(分级：2C)。儿童若能耐受，及早肠内营养，反之则给予肠外营养(分级：2C)。

10%葡萄糖(通常是葡萄糖氯化钠溶液)维持输注提供了新生儿和儿童的葡萄糖输送要求，脓毒症时糖的输送要求提高。危重症患儿的热卡需求可能低于健康儿童，所以可考虑使用代谢车来测定特定阶段的热卡需求。

研究表明，国际医疗卫生机构认证联合委员会标准下机械通气患儿的营养管理能降低机械通气患儿的机械通气时间,住PICU时间和住院时间，降低呼吸机相关性肺炎发生率，降低放弃或者死亡数，主张营养风险筛查，制定个体化营养治疗方案，过度喂养和喂养不足都会影响患儿的预后，主张使用美国能量车来测量机械通气患儿的营养摄入与需求代谢情况，及时调整营养支持方案[31]。

16 静脉注射丙种球蛋白

不建议在成人患者中使用(分级：2B)。一项成人多中心的研究显示，1 014家医院涉及8 264例需机械通气治疗的肺炎合并脓毒性休克患者的研究，丙种球蛋白输注组与对照组比较，28 d的病死率无显著性差异[32]。一项涉及3 672例新生儿脓毒症的随机对照研究显示，应用丙种球蛋白作为辅助治疗，除了可以减少1.24 d的住院时间，不能降低相关的病死率等[33]。但一项涉及710例新生儿脓毒症和脓毒性休克的Meta分析发现，多价的免疫球蛋白应用可以降低病死率[34]。

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(本文编辑：刘颖)

110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院PICU

王丽杰(1968-)，女，医学博士，主任医师。研究方向：儿童危重症、儿童胃肠功能障碍的诊治。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.04.002

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1674-3865(2015)04-0292-06

2015-07-16)