不同年龄儿童脓毒症的免疫和病原

许巍

不同年龄儿童脓毒症的免疫和病原

许巍

脓毒症是全球儿童死亡的首要原因。儿童脓毒症的诊断和处理原则多数来源于成人的研究，其实儿童脓毒症在很多方面具有其独特性。不同年龄的儿童各项生理指标不同，不同阶段具有不同的免疫功能，感染的病原体也因年龄而不同，甚至疾病死亡的高危因素也不尽相同。本文描述了儿童脓毒症当前的诊断标准，诊断儿童脓毒症需要考虑到患儿免疫状态、可能病原体以及致使病情危重或者增加死亡风险的因素。

脓毒症/免疫学； 脓毒症/病因学； 儿童

脓毒症仍然是世界各地婴幼儿死亡的最常见原因。肺炎是儿童脓毒症最常见的原因，全球每年儿童肺炎患儿15.6千万，其中15.1千万在发展中国家[1]。病原与机体免疫相互作用对疾病走向十分关键，脓毒症时，病原诱发机体免疫损伤可导致机会感染增加病死率。脓毒症作为较为严重感染状态已经为大多数学者和临床医生所共识，根据2005年多国专家发表在Pediatric Critical Care Medicine上的定义及诊断标准[2]，似乎诊断脓毒症也不是困难。其实，在临床中由于不同年龄的儿童在生理功能、免疫状态、病原的流行病学以及临床死亡高危因素等的不同，诊断和治疗脓毒症还是存在很多问题。以下就这几个方面谈一些个人看法。

1 认识儿童脓毒症的定义

儿科医生在诊断“脓毒症”时，下意识认为患者感染很重，机体可能过度反应导致毛细血管渗漏、低血压和(或)呼吸衰竭；其实，一些临床诊断“化脓性扁桃体炎、肺炎、肾盂肾炎、蜂窝组织炎或支气管炎”等的患儿，病情相对稳定，感染出现时机体可能并未发生严重的炎症反应或者导致重要脏器功能障碍。对照2005年国际会议对儿童脓毒症共识，这些患儿都可以诊断脓毒症。

简要地说，儿童脓毒症必须有确定的感染或者可疑感染存在，伴有机体对感染反应的表现即全身炎症反应综合征(systematic inflammation response syndrome，SIRS)。严重脓毒症要求有重要器官功能的异常。脓毒性休克伴有心血管功能障碍并且不能通过早期液体复苏而纠正。这些定义旨在早期识别脓毒症而得到早期干预，目标是阻止感染的进一步扩散，防止威胁生命的严重炎症反应的发生。随着对脓毒症认识的深入，原有的诊断标准可能已经不能满足临床需要，各国专家进一步探讨如何制定脓毒症的诊断标准更科学更符合临床实践，2014年最新版的脓毒症诊断标准已经酝酿成型，可能在2015年年底或者2016年年初正式公布，较原有诊断标准，SIRS在诊断中的地位下降，而感染基础上合并有序贯脏器功能障碍(sequential organ failure assessment，SOFA)诊断脓毒症。目前尚无针对性并且特异性和敏感性均十分理想的儿童脓毒症诊断标准。

儿童和成人脓毒症定义的不同之处主要在于不同年龄儿童生理指标正常值范围不同，器官功能异常的实验室指标也不同。儿童通过极快速的心率增加心脏输出量，可以长时间维持而不导致心肌缺血。和成人相比，儿童低血压的发生更晚，一旦出现，预示着心血管功能的不可逆损失[3]。所以，应制定合适的指南在休克代偿期即给予干预以防止病情发展至失代偿期而导致患儿死亡。出现肢体湿冷、毛细血管再充盈时间延长，不管患儿是否接受液体复苏都应诊断为脓毒性休克，处理按照危及生命的失代偿期休克，需要血管活性药物维持[3-4]。尽管目前还缺乏对包含所有临床结果的脓毒症定义的严格研究，但是一些数据仍然支持早期识别和治疗脓毒症可以减少危及生命的脓毒症患儿的死亡[4]。

2 发育中的免疫反应

儿童的免疫系统处于发育中，各年龄段儿童免疫特点不尽相同，可以视婴幼儿及低年龄儿童为相对免疫缺陷状态，但是也不能一概而论。儿童的先天性和获得性免疫功能与成人是截然不同的，至青春期免疫系统才发育成熟。尽管在脓毒症发病早期表现为发热、休克和高代谢状态，以促炎反应为主，但机体的抗炎反应也同时开始发挥作用。当机体遭受创伤或烧伤时，白细胞中与固有免疫相关的基因表达上调，而与适应性免疫相关的基因表达则下调[5]。这种固有免疫的过度激活将导致过度炎症反应状态的持续存在，从而引起相应器官功能障碍。如该反应长期持续存在，则可导致脓毒症患者死亡率上升。近期的研究结果表明，脓毒症患者的死亡往往跟免疫系统被抑制密切相关[6]。免疫功能的不完善一方面抗炎能力明显不足，炎症不容易局限，比较容易导致全身播散性感染，这可能是儿童比成人更容易发生感染的免疫基础，早期累及多个系统及器官；另一方面，这种继发于免疫反应参与的多器官功能障碍(multiple organs dysfunction syndrome，MODS)的发生比例可能会下降。临床中笔者体会到，小婴幼儿较易发生血行感染，进而累及中枢神经系统或者导致侵袭性肺炎、关节炎等，甚至发生休克，年长儿却更容易出现MODS。

从相对无菌的子宫内到充满复杂多变的微生物环境，婴儿乃至儿童的免疫功能面临随时挑战。可以认为新生儿是极度免疫妥协的人群，先天性和获得性免疫反应均很低下，这优势在于，这种相对的免疫抑制使得新生儿无菌的皮肤和肠道中可以定植正常菌落而不引起过度的免疫反应。新生儿的吞噬细胞对抗原相关分子模型(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)的反应远低于成人，降低其吸附和游走能力，炎症细胞因子前体产生减少，给获得性免疫细胞的抗原呈递也明显减少[7]。自然杀伤细胞(natural killer，NK)细胞毒性较低，补体水平仅是成人的10%～70%[8]。

年幼儿的获得性免疫同样是抑制的。和成人相比，尽管T细胞水平明显升高，但它们的功能却相对低下，主要是由于白细胞介素2(interleukin 2，IL-2)的产生很少。γ干扰素(interferon γ，IFN-γ)产生减少使得辅助性CD4+T细胞体液免疫功能低下，细胞毒性CD8+T细胞活性低下。尽管B细胞数量也不少，但是缺乏免疫记忆，多数仅产生免疫球蛋白IgM，对荚膜多糖反应低下。2岁时获得性免疫反应会大大提高，甚至多数可以达到成人的水平，但是免疫能力直到青春期后才会达到成人水平。

免疫功能相对缺陷的婴儿以及部分幼儿对各种病原体导致的严重感染的易感性大大增加，特别是对病毒和荚膜类细菌的感染。2岁以下的婴幼儿很容易引起严重病毒感染，部分原因是由于IFN-γ产生减少，机体不能检测到病毒复制以及细胞毒淋巴细胞反应低下[9]。

生后6个月内婴儿体内的中和抗体主要是通过胎盘从母体获得(主要是IgA和IgG)，所以提倡育龄妇女接种疫苗以覆盖可以导致婴儿时期严重感染的病原。另外，使用荚膜蛋白结合疫苗(protein-polysaccharide conjugate vaccines，PPCV)可以刺激婴儿免疫系统产生对荚膜多糖病原体如流感嗜血杆菌和肺炎链球菌等产生保护性免疫球蛋白。这种疫苗甚至可以改变鼻咽部的带菌状态，有益于整个人群。但是病毒类疫苗特别是流感病毒疫苗还不推荐在6个月以下以及免疫功能低下的2岁以下儿童中使用。

3 儿童脓毒症流行病学及临床表现

虽然经济、社会等条件的不断改善，美国儿童脓毒症的发病率仍然稳步上升，1995年脓毒症患病率为0.056%，2000年为0.063%，2005年升至0.089%[10-12]。新生儿患者上升比例最多。中国儿童基数较大，脓毒症仍然是住院患儿的主要疾病，更是PICU中危重患儿的重要疾病，约为20%～50%，病死率也非常高，不同中心20%～60%。但是国内尚无大规模的流行病学资料。

不同年龄儿童易感病原体不同，根据各个地区报道，流感嗜血杆菌或者肺炎链球菌仍然是细菌类中最常见的病原体，其次有大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷白菌、溶血性链球菌等，其他还有表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、嗜麦芽窄单胞菌和鲍曼不动杆菌等[13-15]。

新生儿晚期脓毒症，最常见的细菌病原体为B组链球菌和肠道革兰阴性杆菌，特别是大肠埃希菌。严格执行围生期预防标准可以减少B组链球菌相关脓毒症。百日咳杆菌可引起小婴儿严重疾病，临床表现为阵发性屏气、呼吸暂停、发绀和心动过缓，出现呼吸衰竭和肺动脉高压患儿病死率很高。B型流感嗜血杆菌是5岁以下儿童脓毒症的常见病原体，也是全球儿童高病死率且可预防的疾病之一，由于疫苗的使用发达国家儿童的患病率明显下降[16]。肺炎链球菌仍是儿童肺炎住院的首要病原，7价和13价疫苗的使用减少了其侵袭性感染的76%[17]。

发达国家婴幼儿严重脓毒症也经常分离培养出奈瑟菌属，脑膜炎双球菌引起菌血症，婴幼儿期和青春期出现两个感染高峰。脑膜炎双球菌菌血症常发生在既往健康的儿童，突然发热、呕吐、头疼、注意力不集中和严重的肌痛。而经典的发热、脑膜刺激征和意识改变仅在27%的菌血症中出现。25%的菌血症患儿可以发展为暴发性华佛综合征(Waterhaus-Friderichsen)，微血管血栓形成导致组织坏死、皮肤梗塞和出血。肺炎链球菌、化脓性链球菌和水痘也可引起暴发性紫癜。

细菌病原体还包括金黄色葡萄球菌和A组肺炎链球菌(化脓性链球菌)引起坏死性肺炎、脓毒症甚至休克。随着社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant S. aureus，MRSA)侵袭性疾病患儿的发病率的增多，对抗生素的选择和管理提出了挑战[18]。肠道杆菌耐药菌增多，以及条件致病革兰阴性杆菌(例如假单胞菌、不动杆菌、伯克霍德菌等)，使得感染患儿的治疗更加困难。好在这些病原菌感染多发生在院内，例如长期住院的患儿有各种留置管类：中心静脉置管、气管插管以及免疫抑制患儿[19]。对多次住院或者门诊治疗的患儿感染也应考虑到医院感染相关的病原包括凝固酶阴性葡萄球菌和MRSA。革兰阴性菌(包括绿脓假单胞菌)和α溶血性链球菌导致菌血症的患儿如果伴有中性粒细胞减少，病死率大大提高。

严重的病毒感染也可引起和细菌感染类似的严重表现，虽然两者感染机制不同，临床治疗原则有差别，但是同样需要得到重视。病毒感染引起的SIRS甚至MODS等是否可以称作脓毒症还有争议，不过既然病毒感染同样可以是致命的，笔者认为某种程度可称作脓毒症。多种病毒可引起脓毒症，与患儿的年龄和免疫状态息息相关。流感病毒仍然是儿童病毒脓毒症最常见的病原，住院患儿最多，导致死亡者也最多[20]。副流感病毒定植于上呼吸道，可引起健康儿童喉炎，也可以导致小婴幼儿或者有免疫功能低下儿童的重症呼吸道疾病，疾病表现类似于腺病毒感染。毛细支气管炎，下呼吸道病毒感染后常见表现，肺气肿、黏液分泌物增多、喘鸣、肺泡气肿等，全球1%～2%婴幼儿受到影响。呼吸道合胞病毒是住院毛细支气管炎最常见病原，发病率很高，甚至喘息发作十分严重需要收住PICU，只要给予合适的干预治疗预后较好，病死率很低。另外人偏肺病毒和鼻病毒也是常见住院毛细支气管炎患儿病原。危及生命的毛细支气管炎和病毒脓毒症常发生于早产儿、慢性肺疾病、先天心脏病和原发免疫缺陷病患儿。23%重症肺炎患儿常是病毒-细菌混合感染，更容易导致呼吸衰竭和脓毒性休克[21]。病毒感染患儿更容易合并侵袭性细菌感染，例如，近来有报道健康儿童流感病毒感染时增加MRSA感染导致的病死率[22]。流感流行期间这种混合感染对患儿是致命性打击，尽管给予恰当的抗生素治疗，病死率也很高[23]。混合感染的机制是什么还不清楚，在流感病毒-金黄色葡萄球菌混合感染的部分患儿体内检测到更严重的细胞因子风暴和单核细胞反应能力下降。单纯疱疹病毒、肠道病毒和小RNA病毒可引起新生儿严重的病毒脓毒症。相对免疫功能低下儿童也易受单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒和腺病毒的感染。少数健康儿童患有水痘、麻疹等病毒感染时也可表现为脓毒症，甚至危及生命。

在国内腹泻病也是引起婴儿和儿童脓毒症的主要疾病。保持环境卫生和饮用水卫生可以减少肠源性脓毒症的发生。轮状病毒引起的腹泻很常见，部分小婴儿可以表现为脓毒症。笔者在PICU中曾有数例严重的流行性出血热病毒感染患儿，表现为重度脓毒症，伴有MODS以及弥散性血管内凝血(disseminated or diffuse intravascular coagulation,DIC)。在热带地区登革热病毒、蚊虫相关的黄病毒可引起严重脓毒症，出现DIC[24]。罕见病原还有疟疾、伯克霍尔德菌等。

当患儿存在长时间住院特别是PICU、长时间高强度抗生素应用、免疫抑制剂使用或者免疫功能低下、腹部外科手术以及频繁有创操作等高危因素时少见病原体也应考虑。此时，10%左右的儿童脓毒症是由真菌特别是念珠菌属引起的[10]；沙门菌属常见感染功能性无脾或者营养不良儿童。

值得注意的是虽然微生物检测技术日新月异，仍然有75%左右的脓毒症患儿无法确定病原体。

4 影响儿童脓毒症病死率的因素

12个月以内的婴儿脓毒症死亡风险很高，主要因为高发病率和早产状态导致的严重病变。和年长儿相比，婴儿患严重脓毒症概率最高，不过住院治疗后多数能够痊愈。成人和动物实验表明男性患者病死率更高，不过儿童性别对病死率的影响不太显著[10,25]。恶性肿瘤、慢性呼吸道疾病和慢性心脏功能异常随着年龄增长不断增多，也是脓毒症死亡的相关因素；脓毒症住院的年长儿常会伴有基础疾病或者心肺慢性病史。感染部位也与病死率相关，心内膜炎和中枢神经系统感染相关病死率最高(心内膜炎21.1%，中枢神经系统感染17.1%)。不同病原导致预后不同，真菌、耐药细菌(包括MRSA、革兰阴性杆菌)和院内感染病原感染致脓毒症预后差[26-27]。系统和重要脏器受累程度以及数量也与预后相关，患儿出现MODS存活率明显下降。同样严重程度的脓毒症，儿童患者的生存率高于成人患者，在一组大型的临床对照研究中发现，所有脓毒症儿童经过机械通气和血管活性药物的治疗病死率为17%左右，而成人患者(部分未接受机械通气)病死率为26%～34%[28-29]。

根据非洲国家的数据半数以上的低血压和失代偿性休克患儿死亡，脓毒症休克代偿期患儿7.3%～10.6%的患儿在最初48 h内死亡，8.7%～12.2%的患儿在4周内死亡；2%幸存患儿有永久后遗症[30]。关于发展中国家儿童脓毒症的全国性数据很少，世界儿童危重症学会正努力开始这项工作。收集包括中国儿童在内的发展中国家脓毒症数据有利于脓毒症定义、诊断、经验性用药、病情评估以及预后评价等。

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(本文编辑：刘颖)

110004 沈阳，中国医科大学附属盛京医院PICU

许巍(1976-)，男，医学博士，副教授、副主任医师。研究方向：儿童危重症临床研究；急慢性肺疾病的机制研究。

10.3969/j.issn.1674-3865.2015.04.004

R631+.2

B

1674-3865(2015)04-0301-05

2015-07-16)