RBM 8A与恶性肿瘤

颜雪馨 梁嵘

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科

综述

RBM 8A与恶性肿瘤

颜雪馨 梁嵘

作者单位：530021 南宁 广西医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科

核糖核酸结合基序蛋白8A（RNA-bindingmotif protein 8A，RBM8A）是近年来新发现的一种RNA结合基序蛋白。不少研究报道RBM8A基因蛋白在多种恶性肿瘤中的表达水平明显升高，通过细胞凋亡调控、基因表达、细胞周期调控等多个环节参与恶性肿瘤的发生和发展。本文就RBM8A在恶性肿瘤中的研究进展予以综述。

恶性肿瘤；核糖核酸结合基序蛋白8A；细胞凋亡；信号传导通路

肿瘤为人类疾病中三大主要死因，严重威胁人类身体健康。细胞增殖与凋亡的调节失衡是恶性肿瘤最突出的生物学特性。核糖核酸结合基序蛋白8A（R NA-b i n d i n g mot i f p r ote i n 8A，RBM8A）（又名Y14）是一种在细胞内广泛表达的保守蛋白质［1］，是R NA结合基序蛋白家族中的一员。RBM8A基因最早在子宫颈癌中发现异常表达，之后国内外学者在多种恶性肿瘤中均检测到该基因的过表达。随着研究深入，发现RBM8A不仅与R NA的转录翻译、基因表达、细胞周期调控和细胞凋亡调控有关，还参与数个细胞信号传导通路，在肿瘤发生、发展中扮演重要角色。通过细胞信号传导通路及凋亡机制寻找相关的目标靶点是当今恶性肿瘤治疗中备受关注的新领域。本文就RBM8A在恶性肿瘤中的生物学机制作一综述。

1 RBM 8A的生物学特性

1.1 RBM8A的结构

RBM8A是一种分子量为26k D a的R NA结合蛋白质，其对应在染色体的基因为1q21.1，在细胞内广泛表达，穿梭于细胞质和细胞核内［2］。RBM8A蛋白质的中心区域包含一个R NA识别基序（R NA-r eco g n i t i o n mot i f，RRM）及两个连续的精氨酸-丝氨酸结构域（a rgi n i n ese ri n e，R S）位于C端，两个重复的R S是RBM8A在细胞内磷酸化的重要结构［1］。

1.2 RBM8A的生物学作用

目前已知RBM8A的主要作用是参与形成外显子连接复合体（exo n-j un ct i o n b i d i n g complex，E J C），同时它也是无意义密码子介导的m R NA降解（n o n se n se-med i a ted m R NA dec a y，N M D）的核心蛋白，在真核生物中参与N M D对异常m R NA的监控。

RBM8A能与Ma g o蛋白形成一种稳定的异质二聚体。在果蝇中，RBM8A/Ma g o复合物在卵母细胞后极对母源m R NA的定位及翻译进行调控［3］。在真核细胞中，E J C是前体R NA剪切过程中上游调控元件EE J（exo nexo n j un ct i o n）聚集而成［4］，RBM8A/Ma g o复合物作为E J C的核心成分，参与其在转录过程对m R NA的细胞核输出、亚细胞定位及翻译稳定性的调节［5，6］。C huan g等［7］通过免疫沉淀反应法发现只有RBM8A/Ma g o h复合体能与myc-D cp1a、内源性D cp2以及E dc4结合，防止m R NA合成时因脱帽而导致降解。Lee等［8］还发现RBM8A有推进翻译进程的作用。

N M D是一种存在于真核细胞内高度保守的m R NA监视机制，可快速降解突变的含无意义密码子的m R NA，减少了可能有害的蛋白质产生［9］。1999年H i lle r e n等［10］提出RBM8A的功能是补充上游移码突变体（hU pf）到E J C上从而触发N M D。之后G e h ri n g等［11］进一步研究表明RBM8A主要是通过与hU pf3b相互影响发挥作用，并且RBM8A是N M D触发的必要因素，其缺乏将导致N M D功能异常。

2 RBM 8A在恶性肿瘤中的表达

近年，不少研究报道在人类多种恶性肿瘤中存在RBM8A的表达上调。2000年S a l i c i o n i等［12］首先发现RBM8A在子宫颈癌中过度表达，之后相继报道了在原发性肝癌、胸膜间皮瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌以及非小细胞肺癌等癌组织中均检测到RBM8A基因的高表达［13～17］，提示癌组织中极可能存在N M D降解机制活跃，与肿瘤的发生有关。K i m等［14］筛选了43例子宫颈癌患者，发现已发生淋巴结转移的病灶中RBM8A的表达高于未发生淋巴结转移的病灶（P＜0.05）。2010年我国学者孔令泉等［17］通过Weste r n blot技术及R T-P C R法检测92例乳腺癌组织也得到了类似结果：RBM8A的表达水平在腋窝淋巴结转移组高于淋巴结转移阴性组。此外，RBM8A的表达量在乳腺癌组织中高于良性纤维瘤及癌旁乳腺组织，且乳腺癌组织学Ⅲ级组高于Ⅰ级组，说明RBM8A的表达与乳腺癌的病理分级呈正相关。显然，RBM8A基因的过量表达与恶性肿瘤的发生密切相关，或可作为独立的生物学指标应用于预测肿瘤发生和浸润、转移。

3 RBM 8A与恶性肿瘤的关系

3.1 RBM8A与恶性肿瘤的发生

原癌基因和抑癌基因的协调表达是调控细胞生长周期的重要分子机制，任何一方失衡都可能导致肿瘤的发生。异常剪接是恶性肿瘤发生的机制之一，已知的原癌基因核仁素与抑癌基因W T1均含有与剪接因子相关的R S结构域，分别参与尤文氏肉瘤和泌尿生殖系统肿瘤的发生，而RBM8A的R S结构域被证实与核仁素有明显的同源性［18～20］，或是其调控肿瘤发生的关键分子机制，但尚未有研究对其R S结构域的作用进行深入探讨。2000年S a l i c i o n i等［12］研究证实OV C A1连接蛋白B OV-1在染色体上的定位与RBM8A及RBM8B相同（经证实两者为同一蛋白），抑癌基因OV C A1变异早已被认为与乳腺癌及卵巢癌的发生、发展密切相关，RBM8A作为OV C A1的连接蛋白参与OV C A1的负性调节，是其发挥生物学活性的重要关联因子。

基因突变是导致恶性肿瘤发生的重要因素之一。抑癌基因无意义突变加强了N M D的降解功能，使执行其功能的抑癌蛋白减少，这是恶性肿瘤发生的机制之一［21］。RBM8A作为N M D核心蛋白，其表达量能在一定程度上反映N M D功能，它的表达改变可能对肿瘤复发、预后有预测作用，有待进一步深入探索其临床应用价值。

3.2 RBM8A与细胞凋亡

在机体调控失败的情况下，突变的细胞无序地分裂和增殖则发展为肿瘤［22］，因此细胞生长与分裂失去控制而具有无限增殖能力是肿瘤细胞最显著的特征，肿瘤细胞往往处于活跃的生长周期。最早在小鼠的恶性间皮细胞瘤中报道，抑制RBM8A基因的表达可以导致肿瘤细胞凋亡［16］。之后发现在人类的子宫颈癌细胞和前列腺癌细胞中下调RBM8A基因的表达也发生上述类似现象［23］。I s h ig a k i等［24］观察到人类肺腺癌细胞中敲除RBM8A基因的细胞被阻滞在G2/M期，无法进入到下一个细胞分裂周期的G1期，不能进行正常的有丝分裂。这说明敲除RBM8A可直接调控细胞周期，阻碍肿瘤细胞的增殖，进而诱导凋亡。后续的研究认为其分子机制可能为RBM8A-Ma g o复合体是通过作用于中心体的定位而干扰了有丝分裂的进行［25］。同时，作为E J C的核心成分RBM8A缺失还能下调促凋亡基因如bcl-2家族中bcl-x S、M cl1的表达水平［23］。这些研究结果均显示RBM8A基因作为重要的调控因子参与细胞凋亡的多个环节。

3.3 RBM8A与细胞信号传导通路

肿瘤发病机制异常复杂，其发生、发展涉及细胞代谢调控和信号传导等过程，是多基因、多步骤综合作用的结果，与多种细胞信号传导通路的异常有关。随着研究深入，RBM8A基因在细胞信号传导通路中的重要性已引起人们的重视。

近年，J A K/S T A T3信号传导通路与肿瘤分子靶向治疗的相关研究备受瞩目。S T A T3能够被许多配体如细胞因子I L-6等激活，活化的S T A T3通过与其他转录因子相互作用，使J A K/S T A T3信号传导通路相互关联成网络，共同促进肿瘤发生、发展。O h b a y a s h i等［26］发现RBM8A的表达减少可抑制白细胞介素-6（I L-6）对S T A T3酪氨酸残基的磷酸化，降低S T A T3在细胞核堆积。此外，S T A T3与D NA结合的活力依赖于I L-6/S T A T3的基因表达，使D NA结合活动亦随之减少。T o gi等［27］进一步研究发现RBM8A至少通过两个途径参与T NF-α/转录因子核因子（nu cle a r f a cto r-k a pp aB，NF-κB）通路的分子机制：⑴加强其上游分子T R A DD与下游分子R I P1间的联系；⑵通过增加T NF-α/S T A T3通路中的磷酸化作用，促进NF-κB的效应。

丝裂原活化蛋白激酶（m i to g e n-a ct i v a tedp r ote i n k i na se，M A P K）信号传导通路能将细胞外刺激信号传导至细胞及其核内，并引起细胞的增殖、分化及凋亡等。国外已有研究报道在果蝇中M A P K的表达需要E J C的两个亚基——RBM8A及e I F4A III。RBM8A/Ma g o复合物维持足够的M A P K蛋白以接受表皮生长因子受体（ep i de r m a lgr owt h f a cto r r ecepto r，EGF R）所发出的信号［28］。RBM8A基因缺失促使M A P K蛋白合成减少，抑制Ra s/M A P K通路，丢失大量EGF R所发出的信号导致在果蝇眼盘发育过程中细胞提前凋亡［29］。RBM8A不仅通过干扰细胞有丝分裂进行细胞凋亡调控，还能调节Ra s/M A P K信号传导通路诱导细胞凋亡的发生。

上述充分证明了RBM8A是多条信号传导通路重要的信号分子，涉及细胞周期、细胞凋亡等多个环节，形成协同交错的信号传导网络。

4 结语

从传统的细胞毒类药物转向针对特定肿瘤、特定靶点的分子靶向药物已成为现阶段各种恶性肿瘤的治疗策略。RBM8A作为E J C的重要成分，参与基因的转录、翻译，并调节蛋白质的合成。现有研究表明RBM8A可能通过多种机制参与恶性肿瘤的发生、发展，作为肿瘤分子标志物及靶向治疗的靶点具有潜在的应用价值。但目前仍存在如下问题：⑴下调RBM8A必然会影响E J C的生物学功能，致使基因表达异常，会不会导致基因突变产生新的疾病；⑵RBM8A缺失会造成N M D功能异常，意味着某些错误表达的剪接变体不能被及时清除，这从一定意义上促进了肿瘤的发生，是否与下调RBM8A抑制肿瘤生长有矛盾？⑶RBM8A在肿瘤发生、发展的具体分子生物学机制不明确；⑷现有研究大多局限于体外及动物实验研究，对其临床应用还缺乏有说服力的结果。综上，RBM8A基因对恶性肿瘤的治疗具有一定的前景，通过对RBM8A的进一步深入研究，可以加深对肿瘤发生、发展机制的了解，有望为肿瘤的靶向治疗提供新的理论依据。

［1］ H s u I a W，H s u M，L i C，et a l.Ph osp h o r yl a t i o n of Y14 mod u l a tes i ts i n te r a ct i o n w i t h p r ote i n s i n volved i n m R NA met a bol i sm an d i n fl ue n ces i tsmet h yl a t i o n［J］.J B i ol C h em，2005，280（41）：34507-34512.

［2］ K a t a ok a N，D i em M D，Yos h i d a M，et a l.S pec i f i c Y14 dom a i n smed ia te i ts nu cleo-cytopl a sm i c s hu ttl i n g an d a ssoc i a t i o n w i t h spl i ced m R NA［J］.S c i R ep，2011，1：92.

［3］ M o h r SE，D i llo n S T，B oswell R E.T h e R NA-b i n d i n g p r ote i n ts una gi i n te r a cts w i t h m a g o na s h i to est a bl i s h pol a ri ty an d loc a l i z e osk a r m R NA d u ri n g d r osop h i l a oo g e n es i s［J］.G e n es D ev，2001，15（21）：2886-2899.

［4］ T an g e TØ，S h i b u y a T，J u ri c a M S，et a l.B i oc h em i c a l ana lys i s of t h e E J C r eve a ls two n ew f a cto r s an d a st a ble tet r a me ri c p r ote i n co r e［J］. R NA，2005，11（12）：1869-1883.

［5］ B o n o F，G e h ri n g N H.A ssembly，d i s a ssembly an d r ecycl i n g：t h e dyna m i csofexo n j un ct i o n complexes［J］.R NA B i ol，2011，8（1）：24-29.

［6］ I s h ig a k i Y，N a k a m u r a Y，T a ts un o T，et a l.Ph osp h o r yl a t i o n st a t u s of hu m an R NA-b i n d i n g p r ote i n 8A i n cells an d i ts i nh i b i to r y r e g u l a t i o n by Ma g o h［J］.E xp B i ol M ed（Ma ywood），2015，240（4）：438-445.

［7］ C huan g T W，C han g WL，Lee K M，et a l.T h e R NA-b i n d i n g p r ote i n Y14 i nh i b i tsm R NA dec a pp i n g an d mod u l a tes p r ocess i n g body fo rm a t i o n［J］.M ol B i ol C ell，2013，24（1）：1-13.

［8］ Lee H C，C h oe J，C h i SG，et a l.E xo n j un ct i o n complex e nhan ces t r an sl a t i o n of spl i ced m R NA s a tm u lt i ple steps［J］.B i oc h em B i op h ys R es C omm un，2009，384（3）：334-340.

［9］ Le H ir H，G a tf i eld D，I zau rr a lde E，et a l.T h e exo n-exo n j un ct i o n complex p r ov i des a b i n d i n g pl a tfo r m fo r f a cto r s i n volved i n m R NA expo r t an d n o n se n se-med i a tedm R NA dec a y［J］.E MB O J，2001，20（17）：4987-4997.

［10］H i lle r e n P，Pa r ke r R.m R NA s u r ve i ll an ce i n e u k a r yotes：k i n et i cp r oof r e ad i n g of p r ope r t r an sl a t i o n te r m i na t i o n a s a ssessed by m R N P dom a i n o rg an i za t i o n?［J］.R NA，1999，5（6）：711-719.

［11］G e h ri n g N H，N e u-Y i l i k G，S c h ell T，et a l.Y14 an d hU pf3b fo r m an N M D-a ct i v a t i n g complex［J］.M ol C ell，2003，11（4）：939-949.

［12］S a l i c i o n i A M，X i M，V an de r vee r L A，et a l.I de n t i f i c a t i o n an d st r u ct u r a l ana lys i s of hu m an RBM8A an d RBM8B：two h ig h ly co n se r ved R NA-b i n d i n g mot i f p r ote i n s t ha t i n te r a ct w i t h OV C A1，a c an d i d a te t u mo r s u pp r esso r［J］.G e n om i cs，2000，69（1）：54-62.

［13］C a rr a sco D R，T o n o n G，Huan g Y，et a l.H ig h-r esol u t i o n g e n omi c p r of i les def i n e d i st i n ct cl i n i co-p a t h o g e n et i c s u b gr o u ps of m u lt i ple myelo-m a p a t i e n ts［J］.C an ce r C ell，2006，9（4）：313-325.

［14］K i m T J，C h o i JJ，K i m WY，et a l.G e n e exp r ess i o n p r of i l i n g fo r t h e p r ed i ct i o n of lymp h n odemet a st a s i s i n p a t i e n tsw i t h ce r v i c a lc an ce r［J］. C an ce r S c i，2008，99（1）：31-38.

［15］P et r o z i ello J，Y a m an e A，Weste n do r f L，et a l.S u pp r ess i o n s u bt r a ct i ve h yb ri d i za t i o n an d exp r ess i o n p r of i l i n g i de n t i f i es a un i q u e set of g e n es ove r exp r essed i n n o n-sm a ll-cell l un g c an ce r［J］.O n co g e n e，2004，23（46）：7734-7745.

［16］S u do H，T s u j i A B，S u g yo A，et a l.K n ockdow n of C O P A，i de n t i f i ed by loss-of-f un ct i o n sc r ee n，i n d u ces a poptos i s an d s u pp r esses t u mo r gr owt h i n mesot h el i om a mo u semodel［J］.G e n om i cs，2010，95（4）：210-216.

［17］孔令泉，蒲莹晖，任国胜.Y14在乳腺癌组织中的表达及意义［J］.中国肿瘤临床，2010，37：1106-1108，1114.

［18］Bu r d C G，D r eyf u ss G.R NA b i n d i n g spec i f i c i ty of hnR N P A1：s ig n i fi c an ce of hnR N P A1 h ig h-a ff i n i ty b i n d i n g s i tes i n p r e-m R NA spl i ci n g［J］.E MB O J，1994，13（5）：1197-1204.

［19］D a v i es R，M oo r e A，S c h edl A，et a l.Mu lt i ple r oles fo r t h e W i lms't umo r s u pp r esso r，W T1［J］.C an ce r R es，1999，59（7 S u ppl）：1747s-1750s，1751s.

［20］D el a tt r e O，Zu cm an J，P lo u g a stel B，et a l.G e n e f u s i o n w i t h an E T S D NA-b i n d i n g dom a i n c au sed by c h r omosome t r an sloc a t i o n i n hu m ant u mo u r s［J］.N a t u r e，1992，359（6391）：162-165.

［21］F loq u et C，D efo rg es J，R o u sset J P，et a l.R esc u e of n o n-se n sem u t a ted p53 t u mo r s u pp r esso r g e n e by a m i n o g lycos i des［J］.N u cle i c A c i ds R es，2011，39（8）：3350-3362.

［22］林源.肿瘤性疾病诊疗的现状与展望［J］.中国癌症防治杂志，2014，6（3）：219-223.

［23］M i c h elle L，C lo u t i e r A，T o u t an t J，et a l.P r ote i n s a ssoc i a ted w i t h t h e exo n j un ct i o n complex a lso co n t r ol t h e a lte r na t i ve spl i c i n g of a poptot i c r e g u l a to r s［J］.M ol C ell B i ol，2012，32（5）：954-967.

［24］I s h ig a k i Y，N a k a m u r a Y，T a ts un o T，et a l.D eplet i o n of R NA-b i n d i n g p r ote i n RBM8A（Y14）c au ses cell cycle def i c i e n cy an d a poptos i s i n hu m an cells［J］.E xp B i ol M ed（Ma ywood），2013，238（8）：889-897.

［25］I s h ig a k i Y，N a k a m u r a Y，T a ts un o T，et a l.R NA-b i n d i n g p r ote i n RBM8A（Y14）an d M AGO H loc a l i z e to ce n t r osome i n hu m an A549 cells［J］.H i stoc h em C ell B i ol，2014，141（1）：101-109.［26］O h b a y a s h i N，T a ir a N，K a w a k a m i S，et a l.A n R NA b i d i n g p r ote i n，Y14 i n te r a cts w i t h an d mod u l a tes S T A T3 a ct i v a t i o n［J］.B i oc h em B i op h ys R es C omm un，2008，372（3）：475-479.

［27］T o giS，S h ig a K，Mu r omoto R，et a l.Y14 pos i t i vely r e g u l a tes T NF-a lp hai n d u ced NF-k a pp aB t r an sc ri pt i o na l a ct i v i ty v i a i n te r a ct i n g R I P1 an d T R A DD beyo n d an exo n j un ct i o n complex p r ote i n［J］.J I mm un ol，2013，191（3）：1436-1444.

［28］R o ig nan t JY，T r e i sm an J E.E xo n j un ct i o n complex s u b un i ts a r e r eq u ir ed to spl i ce D r osop h i l a M A P k i na se，a l a rg e h ete r oc h r om a t i c g e n e［J］.C ell，2010，143（2）：238-250.

［29］Y an g L，Ba ke r NE.C ell cyclew i t h d r a w a l，p r o gr ess i o n，an d cells u r v i v a l r e g u l a t i o n by EGF R an d i ts effecto r s i n t h e d i ffe r e n t i a t i n g D r osop h i l a eye［J］.D ev C ell，2003，4（3）：359-369.

［2015-04-19收稿］［2015-08-10修回］［编辑 阮萃才］

R730.2

A

1674-5671（2015）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.04.17

梁嵘。E-mail：work811@foxmail.com