WHO 2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》系列解读之七(耐多药与广泛耐药结核病的治疗)

聂文娟 初乃惠



·WHO指南解读·

WHO 2014年版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》系列解读之七(耐多药与广泛耐药结核病的治疗)

聂文娟 初乃惠

耐药结核病的流行是当前结核病控制工作面临的主要挑战之一，严重威胁人们在结核病控制领域所取得的成就。抗结核药物是控制结核病的最有效武器，但面对耐多药结核病(MDR-TB)尤其是广泛耐药结核病(XDR-TB)明显力不从心，结核病有可能因此而再度成为“不治之症”[1]。WHO于2014年推出了《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》(简称“2014《指南》”)[2]，其中在耐药结核病的治疗方面，手册根据最新的研究数据和结果进行了部分的修改和完善，从而制定更合理、更规范的治疗方案。笔者对治疗策略、MDR-TB方案的药物选择步骤、MDR-TB治疗疗程、XDR-TB的治疗、肺外耐药结核病的治疗、耐药结核病的外科治疗及其他辅助治疗等方面等方面进行介绍，从而为临床医生提供更多可供参考的依据。

治疗策略

耐药结核病治疗方案的制定有以下两点原则：(1)耐多药方案中至少要包括4种“可能有效的抗结核药物”；(2)MDR-TB方案中推荐包括吡嗪酰胺、注射类药物、氟喹诺酮类药物、丙硫异烟胺或乙硫异烟胺、环丝氨酸或PAS。

对于“可能有效的抗结核药物”，“2014《指南》”中进行了定义，即需满足以下5点：(1)未包括在治疗失败的方案中；(2)药物敏感性试验(简称“药敏试验”)提示敏感(药敏试验仅对第一组中的异烟肼、利福平，以及第二组和第三组药物提供可靠的结果)；(3)与其他耐药药物无交叉耐药；(4)参考有密切接触史的其他耐药患者的药敏试验结果，未包括在药敏试验耐药结果中的药物；(5)在缺乏药敏试验或药敏试验结果不可靠时，耐药流行病学调查显示同类患者很少出现对某药物耐药，则可以认为该药为可能有效药物。

“2014《指南》”对5组抗结核药物的选择原则进行了详细的介绍：(1)在有实验室结果和临床表现支持有效的情况下，耐药结核病治疗方案中优先选用一线抗结核药物；(2)推荐MDR-TB患者的治疗方案中都应尽量包括第二组注射类药物；(3)推荐MDR-TB患者的治疗方案中都应尽量包括氟喹诺酮类药物，且应使用较新一代的氟喹诺酮类药物(左氧氟沙星、莫西沙星)；(4)第4组药物中，乙硫异烟胺和丙硫异烟胺的抗结核活性最好，推荐使用；(5)第5组药物中，利奈唑胺、氯法齐明和贝达喹啉都具有较好的抗结核活性，推荐使用。

抗结核药物的选择

WHO在“2008《指南》”[3]中，首先从第一组药物开始选择，依次到第五组；而“2014《指南》”中，首先从第二组开始选择，其次第三组和第四组，最后是第一组和和第五组，具体选择如下。

抗结核药物治疗方案的制定包括以下5步：

第一步，先选择第二组注射类药物(阿米卡星，卷曲霉素，卡那霉素)。

第二步，选择第三组氟喹诺酮类药物(左氧氟沙星，莫西沙星)。氟喹诺酮类药物被认为是治疗MDR-TB最有效的药物之一；关于选择氟喹诺酮类药物，有以下几点建议：(1)MDR-TB治疗方案中应包括氟喹诺酮类药物，且目前认为较新一代氟喹诺酮类药物的抗结核活性更好，通过Meta分析可以发现MDR-TB的治愈率与氟喹诺酮类药物的使用是有关的，并且氟喹诺酮药物越新，治疗效果越好。(2)氟喹诺酮类药物(尤其莫西沙星)尽量不要与贝达喹啉同时使用，以减少心脏毒性。(3)左氧氟沙星被认为是氧氟沙星抗结核活性的2倍，并且对耐氧氟沙星的结核分枝杆菌有活性。(4)环丙沙星的抗结核作用弱，不推荐用于抗结核治疗，“2014《指南》”推荐的抗结核药物中已将环丙沙星剔除。(5)加替沙星可以用于治疗MDR-TB，但由于有比较严重的不良反应，如严重的血糖代谢影响，故除非有充足证据支持加替沙星的安全性，否则更应该倾向于选择左氧氟沙星和莫西沙星。

第三步，选择第四组药物(乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、特立齐酮和对氨基水杨酸)。对于第四组药物，药敏试验结果并不准确，在这个过程中要尽量选取2种或者2种以上的第四组药物，直至选择至少4种“可能有效的抗结核药物”。“2014《指南》”中规定，“可能有效的抗结核药物”需符合以下4点：(1)未包括在治疗失败的方案中；(2)药敏试验提示敏感(药敏试验仅对第一组中的异烟肼、利福平，以及第二组和第三组药物提供可靠的结果)；(3)与其他已耐药药物无交叉耐药；(4)在缺乏药敏试验或药敏试验结果不可靠时，耐药流行病学调查显示同类患者很少出现某药物耐药，则可以认为该药为可能有效药物。

第四步，选择第一组药物(乙胺丁醇、吡嗪酰胺)。与“2008《指南》”和“2011《指南》”相比[3-4]，“2014《指南》”更突出了吡嗪酰胺在耐药方案中的地位。因为理论上来讲，吡嗪酰胺对处于酸性环境中的细胞内结核分枝杆菌有效，并且由于吡嗪酰胺的药敏试验可靠性不足，所以即使药敏试验提示吡嗪酰胺耐药，吡嗪酰胺仍可以作为MDR-TB治疗药物。故WHO推荐任何一位耐药结核病患者都应选用吡嗪酰胺，且吡嗪酰胺可以全疗程应用于耐药方案中；如果病变较轻，吡嗪酰胺与第二组注射类药物可以仅用于强化期，但使用吡嗪酰胺过程中需注意肝毒性和其他严重不良反应。对于异烟肼，在没有证据证明其耐药前是可以选择的，直到药敏试验报告耐药才需要剔除它。乙胺丁醇不应作为MDR-TB的常规用药，即使药敏试验提示菌株对乙胺丁醇敏感；但如果有充足证据证明其为可能有效的抗结核药物，也可以选择。

第五步，选择第五组药物[贝达喹啉、迪拉马尼(又称“德拉马尼”)、氯法齐明、利奈唑胺、阿莫西林-克拉维酸钾、克拉霉素、高剂量异烟肼、亚胺培南-西司他丁、美罗培南-克拉维酸钾和氨硫脲]。在以上4步中，如果选取的“可能有效的抗结核药物”没有达到4种以上，那么需要在这最后一步中用第五组药物补齐，需要从第五组药物中选择2种或者更多药物。对于第五组药物，药敏试验结果并不准确，但是目前已有大量实验室和临床数据支持其有效性，如利奈唑胺和氯法齐明目前认为具有很好的抗结核疗效，推荐用于治疗耐药结核。

在制定耐药结核病治疗方案的过程中应注意以下几点： (1)第四组药物推荐每日1次给药，但为避免药物的不良反应，临床常使用每日多次给药的方法；(2)所有抗结核药物的初始剂量都可以足量；(3)如果不能耐受药物的不良反应(如环丝氨酸、乙硫异烟胺或丙硫异烟胺、对氨基水杨酸)，患者可以以每周2次的剂量开始，逐渐加量；(4)第二组注射类药物的使用应每日1次，如果不能耐受可降低频次，最好可以用至痰培养转阴；(5)所有口服抗结核药物在能耐受的情况下，都推荐每日使用；(6)吡嗪酰胺的使用应从开始直到总疗程结束；(7)对于可疑耐多药患者，如果目前仅有利福平的耐药结果，异烟肼仍可以使用，直至异烟肼的耐药结果出现；(8)药物剂量的选择应根据年龄和体质量进行个体化的治疗，以便更合理地制定抗结核治疗方案，并尽可能地避免药物不良反应的发生。

MDR-TB的治疗疗程

对于MDR-TB的治疗疗程，应包括强化期和巩固期，其中强化期应达到8个月，或痰菌转阴后4个月；总疗程应达到20个月(具体根据患者情况而定)，或者痰菌转阴后12个月；曾有MDR-TB治疗史的患者，总疗程至少24个月。需要注意的是，由于病情需要，需要延长强化期时，或者注射类药物不良反应比较明显时，注射类药物可以不必每天使用，而采取间断使用的方法(如3次/周)。治疗效果的判定主要依靠痰涂片和痰培养，其次为呼吸道症状、肺部影像学和体质量方面的变化。

XDR-TB的治疗

对于XDR-TB的治疗，相关资料较少，目前并不能找到与治疗有效相关的药物或者治疗方案。对于XDR-TB治疗方案的制定，有以下几点建议：(1)强化期至少6种药物，巩固期不少于4种药物；(2)XDR-TB治疗方案中使用氟喹诺酮类药物(莫西沙星、加替沙星)会提高治疗效果；(3)贝达喹啉建议用于XDR-TB治疗方案中；(4)吡嗪酰胺和一线药物中任何认为可能有效的药物都可以用于XDR-TB治疗方案中；(5)注射类药物应用于强化期甚至整个治疗过程；(6)第四组所有之前未被使用过的药物都可以选用；(7)从第五组中选2种或更多药物；(8)如果病灶局限，可以行外科手术治疗。

耐药肺外结核的治疗

对于耐药肺外结核的治疗，治疗原则和治疗疗程与耐药肺结核相似。对于结核性脑膜炎，应选择易通过血脑屏障的药物，如异烟肼、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺、环丝氨酸、利奈唑胺和亚胺培南；氨基糖苷类和利福霉素类药物在炎症期可通过血脑屏障；卷曲霉素、氯法齐明和克拉霉素相关证据较少，对于血脑屏障的透过性目前并不确定；氟喹诺酮类药物对血脑屏障的透过性差异较大，目前认为莫西沙星可能有较好的透过性； 对氨基水杨酸和乙胺丁醇对血脑屏障的透过性较差。

耐药结核病的外科治疗

耐药结核病的外科治疗仍是较有效的治疗方法，目前认为在治疗2个月后进行手术可能更合理一些，应选择病变局限的患者进行外科治疗，术后仍需继续完成化疗疗程。

辅助治疗

糖皮质激素作为耐药结核病的辅助治疗，其治疗的作用还不确定，目前认为在有效的抗结核治疗方案下，糖皮质激素可用于结核性脑膜炎和结核性心包炎的辅助治疗，对改善症状、呼吸功能和中毒症状有效；对于免疫制剂的应用，目前尚没有更多的证据。对于结核病的营养支持，目前认为在环丝氨酸、特立齐酮和高剂量异烟肼的使用过程中，应补充维生素B6，防止神经系统不良反应；维生素(特别是维生素A)和矿物质补充剂可用于营养缺乏的患者，但目前尚没有足够证据证明维生素的使用可改善结核病的预后。

[1] 肖和平，方勇，范琳，等.耐药结核病化学治疗研究的过去、现状与未来.中国防痨杂志,2014，36(8)：634-637.

[2] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guideline for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11.Geneva：World Health Organization, 2014.

[3] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: emergency update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402.Geneva：World Health Organization, 2008.

[4] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis: 2011 update. WHO/HTM/TB/2011.6.Geneva：World Health Organization, 2011.

(本文编辑：薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.07.018

101149 首都医科大学附属北京胸科医院结核内科

初乃惠，Email：dongchu1994@sina.com

2015-04-07)