冠脉微血管病变的研究进展

何勤 武常芬

冠脉微血管病变的研究进展

何勤 武常芬

本文就冠状动脉微血管病变常见的表现类型心脏X综合征、冠脉慢血流现象和无复流现象的临床特点、病理机制、治疗以及微血管病变诊断技术的进展进行了阐述。

冠状动脉；微血管；心脏X综合征；慢血流现象；无复流现象

近几年随着冠状动脉造影和经皮冠状动脉介入治疗(PCI)技术日益成熟，冠脉微血管病变(coronary microvascular disease，CMD)引起广泛关注，它的发生机制、诊断、治疗、预后等的研究日益受到重视。冠状动脉微循环是指由微动脉(＜300 μm)、心肌组织毛细血管(平均8 μm)和微静脉(＜500 μm)构成的微循环系统[1]。其中微动脉属于肌性动脉，在心外膜下的冠状动脉无固定狭窄时，可显著影响心肌血流灌注，是冠状动脉主要的阻力血管床和心肌代谢场所。其病理机制尚未完全明确，很多研究提示是多因素共同参与的结果，包括动脉粥样硬化、内皮功能失调、炎性反应、微血管舒缩功能障碍、冠状动脉微血管重构等等。目前最引人关注的表现类型有心脏X综合征(Cardiac syndrome X)、冠脉慢血流现象(coronary slow flow phenominon，CSFP)(亦称Y心脏综合征)和无复流现象。各个表型的发病机制和治疗可能有不同的侧重，但目前均无明确的预防和治疗方法。

1 心脏X综合征(Cardiac syndrome X)

1.1 临床特点 心脏X综合征[2]也称微血管性心绞痛。是指有典型或不典型的劳力性心绞痛症状，心电图运动试验阳性或心肌核素扫描显示心肌缺血证据而冠状动脉造影正常，冠脉血流储备降低的一组症候群。容易在压力下发生，多见于年轻或中年女性患者，特别是绝经后妇女。心脏X综合征占心绞痛总数的10%～15%。

1.2 病理机制 多通过微血管功能不良、内皮功能障碍、炎症反应等机制引起[3]。冠脉血流储备降低是其发生机制的特点之一。研究发现，虽然该类患者心外膜冠状动脉无狭窄，但给予硝酸甘油等血管扩张剂后，冠状动脉血流量无相应增加，提示其冠状动脉最大的血流量与基础血流量之比下降。冠脉前小动脉收缩异常、绝经后女性雌激素受体α的表达、破坏血管内皮功能、交感神经反应性增强以及心理和精神因素均是其重要机制。

1.3 治疗 β受体阻滞剂被认为是治疗的一线药物，因其可降低交感神经张力，降低心肌耗氧量，从而控制症状[4]。他汀类药物能改善该类患者的内皮功能[5]。雌激素治疗可使绝经后的患者减少发作频率，可能与雌激素减弱乙酰胆碱的作用，增加内皮相关的血管扩张作用有关[6]。硝酸酯类药物和钙拮抗剂疗效均不肯定。

2 慢血流现象

随着冠状动脉造影检查的普及，冠脉慢血流现象(coronary slow flow phenomenon，CSFP)[7]逐渐引起了人们注意。CSFP是指除外严重的冠脉狭窄、痉挛、气体栓塞、溶栓治疗后、冠状动脉成形术后、心功能不全、心脏瓣膜疾病以及某些涉及冠脉微血管的结缔组织疾病等因素，在冠状动脉造影显示心外膜下冠状动脉无狭窄或狭窄小于50%，而冠脉内前向血流缓慢，远端血流灌注延迟的现象[8]。其诊断标准为TIMI血流2级，即冠脉造影时，造影剂在3个心动周期后仍完全充盈远端血管。有调查显示，冠脉造影中CSFP的发生率约为7%，且CSFP明显增加了心梗等心血管事件的发生率[9]。

2.1 临床特点 患者多为男性，多发生于年轻男性吸烟者，静息性心绞痛常见，经常出现胸闷、胸痛等症状，生活质量下降，预后较差，心电图可出现类似急性心肌梗死样改变，心电图运动试验阳性，单光子发射计算机断层心肌现象可发现可逆性心肌缺血，严重的有急性心肌梗死、心室颤动，甚至猝死[10]。

2.2 病理机制 CSFP机制与冠状动脉X综合征不同：冠脉X综合征以冠脉血流储备损伤为特征，CSFP却有着正常，甚至超常的冠脉储备[11]。侵入性研究表明，与冠脉X综合征相比，随着冠状动脉充盈延迟，这些患者其余冠脉阻力异常增高，与“传统”冠脉X综合征有显著不同。并且这些阻力能对罂粟碱和腺苷诸等血管刺激物质和运动过程做出正常的反应[12]。研究证实，该类患者存在冠脉微循环结构和功能异常。对CSFP患者左室和右室心肌组织的活检研究发现，其微血管纤维组织增生、中膜肥厚、内膜增生、内皮细胞退变。有研究[13]将冠脉慢血流组与正常组负荷试验前后血内皮素-1(endothelin-1，ET-1)与NO水平进行比较，发现慢血流组的ET-1与NO释放失衡，ET-1无论在静息还是心脏负荷状态时均明显增高，说明存在着内皮功能障碍。Mangieri E等[14]通过对CSF患者双嘧达莫负荷心肌灌注显像前后的冠状动脉造影对比研究，证实微血管功能紊乱导致的微血管阻力增加从而引起CSFP。微血管痉挛也是重要病理因素，Beltrame等[15]在给予CSFP患者T型钙离子通道阻滞剂mibefradil(仅扩张微血管)后，冠状动脉血流明显改善，证明CSFP患者冠状动脉微血管处于痉挛状态Erdogan D等[16]研究显示CSFP可能是动脉粥样硬化的早期征像。除上述内皮功能障碍和微血管功能失调外，冠脉的解剖因素及心外膜下脂肪的厚度、炎性反应、血小板活性与体积异常以及ALDH2基因多态性可能均与CSFP的发生有关[17-19]。总之，CSFP的发生机制较为复杂，可能为多种机制共同参与的结果。

2.3 治疗 双嘧达莫对管腔直径小于200 μm的微血管有良好的扩张作用，可能有效。有报道T型钙离子通道可以改善冠脉的慢血流现象[6]。他汀类药物具有抗炎、保护血管内皮等作用，可改善其症状。

3 无复流现象

3.1 临床特点 在冠脉闭塞血管再通后，排除了心外膜下冠脉急性闭塞、夹层、血栓形成或痉挛等造成冠脉前向血流减少的因素后，仍有部分心肌组织不能得到充分有效的灌注，冠脉造影显示无前向血流或前向血流明显减慢(TIMI血流≤2级)，这些统称为无复流现象。在急性心肌梗死(AMI)、药物溶栓、冠脉内支架植入术、冠脉管腔内成形术(PTCA)、动脉斑块消蚀术后均可能发生，冠脉再通恢复血供后，无复流现象的发生率大于30%[20]。

3.2 病理机制 研究发现，无复流现象出现时，收缩期有血液回流，收缩和舒张期流速峰值消失，舒张期血流时间迅速下降，舒张期收缩期速率比减小[21]。目前研究认为引起无复流现象的机制是各种原因引起的心肌缺血再灌注损伤和微血管栓塞所致。心肌缺血缺氧导致心肌细胞肿胀，压迫微血管，致微血管内皮细胞受损，使白介素-6，内皮素-1等炎症因子的释放增多，而NO等血管活性物质的合成释放减少，致微血管扩张减弱或直接引起微血管痉挛；再灌注时，心肌血扩流恢复，又造成了白细胞、红细胞、血小板的趋化、黏附和聚集，造成微小血栓堵塞冠脉微血管。另外，球囊预扩张及支架植入等造成微小血栓及内皮碎片的脱落也可堵塞远端冠脉微血管[22]。

3.3 治疗 目前还没有明确的方法可以预防或改善无复流现象。有研究发现针对ST段抬高的急性心肌梗死直接行急诊PCI患者，做血栓切除术，同时用滤器，可防止微小血栓栓塞[23]，同时在直接PCI前给予高剂量氯比格雷负荷剂量600 mg和大剂量他汀类药物，冠脉内使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班等方法可预防无复流现象的发生[24]。

4 冠脉微血管病变的诊断

4.1 冠脉造影的TIMI心肌灌注分级(TIMI myocardial perfusion grades，TMPGs) TIMI血流分级为心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)在临床试验中，用冠状动脉造影方法评价冠状动脉再灌注的标准，TIMI血流分级有重要临床意义，急性心肌梗死(AMI)时再灌注的程度和速度与病死率显著相关。但该指标主要由观察者主观判断，重现性较差。TMPGs是评价微血管灌注的一项新指标。即冠脉造影时，通过观察造影剂进入心肌的时间以及排空时间来评价心肌组织灌注水平，并可独立于年龄、性别、入院时心率、TGFs、CTFCs等，作为30 d死亡的预测因子，也是长期死亡评价的独立预测因子[25]。

4.2 磁共振现象(cardic mgnetic resonance，AMR)该技术的特点使微循环可视化，可能成为评价微循环障碍最有希望的技术之一。晚增强成像(late gadolinium enhancement，LEG)可显示不可逆的受损心肌，微循环障碍时，由于进入受损微血管的对比剂降低非常缓慢，LGE围绕着低信号区域。通过检测注射对比剂1～5 min后及10～15 min后LGE的信号强度可判断是否存在微循环障碍，10～15 min后LEG图像范围可反映微循环障碍的区域[26]。

4.3 心肌声学造影(myocardial contrast echocardiography，MCE) 该技术是通过向周围静脉或冠脉内注射微泡造影剂，应用超声技术采集微气泡背向散射信号，定量分析心肌微循环灌注量，从而诊断微循环障碍。

4.4 正电子发射计算机断层(positron emission tomography，PET) 该技术科可检查局部心肌循环及血流储备，由腺苷等介导最大冠脉血流。

4.5 微血管阻力值数 由于冠脉压力与受损冠脉血流的平方呈函数关系，故即冠脉收缩压×平均充血时间可粗略估算出微血管阻力指数[27]。

4.6 冠脉血流储备 静息血流充血峰值的比率，利用心脏超声进行测定，是评价冠脉微血管功能的重要指数之一。但由于受到血流动力学和心功能等的影响，有一定的局限性[28]。

4.7 血清骨保护素 Ayhan等[29]研究发现，冠脉微循环障碍的患者血清骨保护素水平较没有发生微循环障碍者明显升高，提升血清骨保护素可能是冠脉微循环障碍的指标之一。

冠状动脉微血管病变在心血管疾病临床实践中愈来愈受到重视，目前其绝大部分结论仅仅限于临床经验和推断，迫切需要对冠状动脉微血管病变病理机制、治疗、诊断进行详尽的研究，以提高对心血管疾病的防治水平，减少心血管事件的发生。

[1]成令忠.组织学[M].2版.北京：人民卫生出版社，1993；852-854.

[2]Legrand VM，SerruysPW，UngerF，etal.Three-yearoutcome aftercoronary stenting versusbypasssurgery forthe treatment of multives sel disease[J].Cirulatior，2004(109)：1114-1120.

[3]Taciueti VR，Ridkc rP.Inflammation，coronary flow reserve and microvasculzirdysfunction：moving bcyond cardiac syndrome X[J].Cardiovascular Imaging，2013，6(6)：668-671.

[4]李龙，遇昕.心脏X综合征的治疗进展[J].中国现代医生，2010，48(26)：7-8.

[5]Ghaffari N，K ennedyJ.Pravastatin inhibitsm icrovascular constrictor responses of phenylephrine and thromboxane anabgue U46619，butnotendothelin-1[J].HeartLung Cirqc，2008(17)：236.

[6]Alroy S，Preis M，Balzijai M，et al.Endothelial cell dysfunction in women with cardiac：syndrome X and MTHFR C667T mutation[J].LsrMed Assoc，2007，9(4)：321-325.

[7]Leone MC，G oriT FineschiM.The coronary slav phencmenorna new cajdiac Y syndrome[J].CirHemorheolMicrocirc，2008，39(14)：185-190.

[8]谢洪志，沈珠军.冠状动脉慢血流现象[J].中华心血管病杂志，2005，10(10)：963-965.

[9]Yetkin E，Turhan H，Erbay AR，et al.Increased thrombolysis in myocardial infarction frame count in patients with myocardialinfarction anclnormalcoronary arteriograrn：a possible link betweenslow coronary flow and myocardial infarction[J].A therosclerosis，2005，181(1)：193-199.

[10]Saya S，Hennebry TA，Lozano P，et al.Coronary slow flow phenomenon and risk for sudden cardiac death due to ventriculararrhythmias：a case reportand review of literature[J].Clin Cardiol，2008(31)：352-355.

[11]Fineschi M，Bravi A，Gori T.The slow coronary flow phenomenon：evidence of preserved coronary flow reserve despite increased resting microvascular resistances[J].Int J Cardiol，2008(127)：358-361.

[12]Beltrame JF，Limaye SB，Wuttke RD，et al.Coronary hemodynamic and metabolicstudiesofthe coronary slow flow phenomenon[J].Am Heart J，2003(146)：84-90.

[13]Pekdem it H，polat G，Cin VG，et al.Elevated plasma endothelin-1 leves in coronary sinus during rapid right atrial pacing in patients with slow coronary flow[J].Int J Cardiol，2004(97)：35-41.

[14]MangieriE，TanzilliG，DeVincentisG，etal.Slow coronary flow and stress myocardial perfusion imaging.Different patterns in acute patients[J].J Cardiovasc Med(Hagerstown)，2006，7(5)：322-327.

[15]Beltrame JF，TumerSP，Leslie SL，etal.The angiographic and clinic benefits of mibfradil in the coronary slow phenomenon[J].J Am Coll Cardiol，2004(44)：57-62.

[16]Erdogan D，Caliskan M，Gullu H，et al.Coronary flow reserve is impaired in patients with slow coronary flow[J].Atherosclerosis，2007，191(1)：168-174.

[17]Barutcu I，Sezgin AT，Sezgin N，et al.Indeased high sensitive CRP and its Sigruficance In-pathogenesis of slow coronary flow[J].Angiology，2007，58(4)：401-407.

[18]Gokce M，Kaplan S，Tekelioglu Y，etal.Plateletfunction disorder in patients with coronary slow flow[J].Clin Cardiol，2005，28(3)：145-148.

[19]李勇，陈玉国，徐峰，等.ALDH2基因多态性与冠状动脉慢血流现象的相关性[J].山东大学学报：医学版，2010，48(7)：91-94.

[20]BrosriD，DssfiliA，MagerA，etal.Effcctofno-reflow during primary percutancouscoronary acutc myocardialinfarction on sixmonth mortality[J].The Amcrican journal of cardiology，2007，99(4)：442-445.

[21] Antoniucci D，Valenti R，Migliorini A，et al.Direct infarcr artcry Stcnting withoutredilation and no-rcflow iiipaticntswith acute Myocardial infarction[J].Am Heart J，2001，142(4)：684-690.

[22]M ustafa Caliskan Dogan Erlogan.Higher serum gamma-glutamy transferase leves are independently associated with impaired coronary microvascular function in patients with dilated cardiomyo pathy[J].Atherosclerosis，2008(201)：163-167.

[23]Srinivasan M，Rihal C，Holmes DR，et al.Adjunctive thrombectcmy and distal protedtion in primary percutaneous coronary intervention impact on microvascularperfusion and outcanes[J].Circulation March，2009，119(9)：1311-1319.

[24]D rler J，Edlinger M，Alber HF，et al.Clopidogrel pretreatment is associated with reduced in-hospital mortality in primary percutaneous coronay intervention for acute ST-elevation myocardialinfarction[J].Eur HeartJ，2011，32(23)：2954-2961.

[25]Marra MP，Corbetti F，Cacciavillani L.Relationship between myocardialblush grades staining and severe microvascular damageafterprimary percutaneiouscoronary intervention a study performed with contrast-enhanced magnetic resonace in alarge consecutive series of patients[J].American Heart Jounal，2010，159(6)：1124-1132.

[26]Wong DT，Leung MC，Richardson JD，et al.Cardiac magnetic resonance derived late microvascularobstruction assessment post ST-segment elevation myocardial infarction is the best predictor of ldft ventricular function：a comparison of angiographic and cardiac magnetic resonance derived measurements[J].Int J Cardiovasc Imaging，2012，28(8)：1971-1981.

[27]Knaapen P，Camici PG，Marques KM.Coronary m icrovascular resistance methods for its quantification inhumans[J].Basic Res Cardiol，2009，104(5)：485-498.

[28]Bramos D，Ikonomidis I，Tsirikos N.The association of coronary flow changes and in flammatory indices to ischaemia reperfision microvascular damage and left ventricular remodeling[J].Basic Res cardiol，2008，103(4)：345-355.

[29]Ayhan，Selcuk P，CevatK，et al.Relation of circulation osteoprotegerin leve on admission to mircrovascular obstruction afterprimary percutaneiou coronary intervention[J].Am J Cardiol，2011，108(6)：857-862.

2015-01-13)

1005-619X(2015)07-0692-04

10.13517/j.cnki.ccm.2015.07.008

266071 济南军区青岛第二疗养院门诊部

通迅作者：武常芬