卒中一级预防指南:美国心脏协会/美国卒中协会致医疗专业者的声明(第七部分)

2015-01-20 13:11译者吴昊高文超徐胜媛许保磊王婧冉毕齐
中国卒中杂志 2015年8期
关键词:骨髓移植羟基磁共振

译者:吴昊,高文超,徐胜媛,许保磊,王婧冉,毕齐

(接上期)

3.12 镰状细胞病 镰状细胞病(sickle cell disease,SCD),是一种常染色体隐性遗传疾病,其异常基因产物是一种改变形态的血红蛋白β链,出生后不久便出现典型表现慢性贫血或者急性血管阻塞导致SCD出现相关症状和体征,绝大部分情况表现为疼痛发作。SCD的并发症包括急性胸部综合征、肺动脉高压、细菌感染和人体器官梗死,尤其是卒中。其他疾病表现包括磁共振成像显示的与卒中相关的认知缺陷以及除此之外的一些无症状表现的白质增多。

卒中是SCD的一个主要的并发症,主要集中在儿童时期发病。20岁以下人群的卒中患病率至少在11%以上,和大量的“静息性卒中”病例(完全无症状的卒中,但是在颅脑磁共振成像上有影像学病灶)。卒中预防对于纯合子SCD的患者非常重要。因为大多数SCD相关卒中发在这些患者中。TCD可以识别卒中高危人群,允许以循证医学为基础的最佳的初级预防保健措施。虽然高血流速度增加缺血性卒中的风险机制尚不清楚,但二者明确存在相关性。SCD患者儿童期卒中的风险是每年1%,但TCD显示患者的高脑血流速度(平均速度>200 cm/s)的卒中率大于每年10%。SCD的卒中预防试验的回顾性分析(Stroke Prevention Trial in Sickle Cell Anemia,STOP)的数据表明,大脑前动脉速度>170 cm/s与控制大脑中动脉/颈内动脉速度后卒中风险增加相关。TCD监测患有SCD的儿童仍然是卒中风险预测的黄金标准,有助于减少儿童SCD人群的卒中风险。

筛选检测高危患者的最佳频率尚未确定。STOP研究纳入130例SCD儿童,比较定期输血与标准治疗,使用平均时间内最大流速的方法。此外,收缩期峰值速度这个方法也可使用,在这种情况下,250 cm/s这个数值可以作为预防性输血的阈值,通常情况下,由于年轻患者及TCD速度接近200 cm/s人群的卒中风险较大,年幼的儿童和那些有较高的脑血流速度者应该密切对其进行监测。尽管这些数值是有力的证据,但由于患者和提供者的原因,TCD筛查率还未达到最佳标准。美国国立卫生研究院和美国儿科学会建议每年都对2~16岁的小孩进行TCD筛查。

一些关于确定TCD是否也能预测有SCD的成人卒中的研究已经完成,其中一项研究就是在SCD的健康对照组中比较TCD速率,发现有些SCD成人的TCD速率低于儿童,但是高于健康对照组,而且与SCD组血细胞比容呈负相关。另一项研究发现在SCD成人中没有发现高TCD速率患者(>200 cm/s)。平均速度为110 cm/s,高于正常成人但低于SCD儿童。目前没有权威的TCD标准来预测患有SCD成人的卒中风险。

虽然TCD仍是最广泛使用验证卒中的预测工具,其他临床特征也与卒中的风险增加相关。一项研究,通过95例SCD患者的夜间血氧饱和度下降预测其发生神经系统事件(平均年龄7.7岁;范围1~23岁),平均随访6年。19例患者发生了7次卒中事件。平均夜间氧饱和度和TCD预测事件是相互独立的。夜间血氧饱和度下降似乎预示儿童易出现执行功能障碍,而这与磁共振成像所示脑梗死无关。目前与夜间血氧饱和度下降相关认知障碍的治疗尚未验证。

磁共振成像也可以用来识别患有SCD并具有高卒中风险的儿童。SCD合作研究机构,通过TCD监测技术,发现8.1%的无症状性磁共振成像病灶儿童和磁共振成像正常的儿童相比,随访5年的卒中发生率分别为8.1%、0.5%。静息性脑梗死多中心临床试验(Silent Cerebral Infarct Multicenter Clinical Trial,SIT)是一项随机分组的,通过磁共振成像引导预防输血对照试验,发现常规输血后SCD儿童缺血性卒中复发率显著减少。纳入67例有颈部颈内动脉MRA指征患者的对照研究,发现15%的患者存在狭窄或闭塞。颈部MRA在预测卒中风险中的作用尚不明确。

其他的一些临床特征也能识别儿童TCD血流速升高和卒中风险。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症、α-地中海贫血(OR 6.45,95%CI 2.21~18.87,P=0.001)、血红蛋白水平(每1 g/dl的OR 0.63,95%CI 0.41~0.97,P=0.038)和乳酸脱氢酶水平(每1 U/L的OR 1.001,95%CI 1.000~1.002,P=0.047)均为异常高流速的独立危险因素。这证实了先前报道的α-地中海贫血的保护作用,并首次发现G-6-PD缺乏症和溶血分别增加TCD异常的风险。另一项研究发现,血红蛋白和谷草转氨酶水平分别独立影响TCD血流速度,而年龄的影响却不清楚。最近几项研究中发现SCD儿童乳酸脱氢酶浓度升高以及基线网织红细胞计数能够预测卒中风险,胶质纤维酸性蛋白质浓度升高水平可以预测认知功能障碍,预示亚临床损伤。系统炎性标志物如白细胞介素-1β也被证实与卒中风险相关。未来的研究将会结合血液生物标志物和TCD血流速的研究结果,或许能够识别SCD儿童的最大卒中风险。

其他遗传因素也影响SCD患者的卒中风险。一项通过贝叶斯网络评估了1398例SCD患者的研究,在39个候选基因上的108个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点中,发现在12个基因上的31个SNP位点与胎儿血红蛋白相互影响共同调控卒中风险。这个相互作用网包括在转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β途径和P-选择素通路中与一般人群卒中风险相关的3个基因。该模型在不同人群进行了验证,预测114名个体的卒中发生情况,准确率达98.2%。STOP数据可用来确认先前研究结果肿瘤坏死因子(-308)G/A、IL4R 503 S/P和ADRB2 27 Q/E基因多态性与SCD患者大血管卒中风险之间的关系。与以前的研究结果相一致的是,肿瘤坏死因子(-308)GG基因型的大血管卒中风险(OR 3.27,95%CI 1.6~6.9,P=0.006)增加3倍以上。未经调整的分析也首次发现了白三烯C4合酶(-444)的A/C基因突变与大血管卒中风险之间的联系。羟基脲替代红细胞输注治疗卒中研究(Stroke With Transfusions Changing to Hydroxyurea,SWiTCH)发现,在22个基因上的38个候选SNP多态性位点,其中5个SNP多态性位点对卒中风险有显著的影响;在ANXA2,TGFBR3和TEK基因的多态性能增加卒中风险;α-地中海贫血和ADCY9基因的一个SNP位点能够降低卒中风险。SIT试验发现,在G-6-PD基因上的2个突变与酶功能降低相关,SNP位点rs1050828和rs1050829,均与男性SCD参与者的血管病变相关联(OR 2.78,95%CI 1.04~7.42,P=0.04)。这些遗传变异用于卒中风险预测还需要进一步验证。

在随机试验中,定期红细胞输注是唯一被证明对SCD患者卒中有预防作用的治疗。STOP研究随机将异常TCD高风险的SCD儿童分为包括疼痛发作需要红细胞输注的标准治疗组和平均每年14次连续2年以上的定期红细胞输注组,将血红蛋白S的目标值从>90%基线值降至<30%基线值。除非每次红细胞输注时都使用患者血液被移除交换的方法,否则长期红细胞输注导致铁中毒,需要螯合剂治疗。在STOP研究中,没有任何红细胞输注相关感染的证据,但铁过载及同种异体免疫仍然是红细胞输注的重要风险。为了应对这些风险,STOPⅡ研究检验了为预防卒中曾长期行红细胞输注治疗并停止红细胞输注至少30个月(30~91个月)而无明显卒中的儿童,以及长期红细胞输注治疗使TCD速度回归至低风险(大脑中动脉或颈内动脉时间平均速度<170 cm/s)的儿童。该研究的终点是首次出现被至少2次证实的TCD异常(平均速度≥200 cm/s)或卒中。研究被提前终止,中期分析显示终止红细胞输注治疗的,结果更糟。其中8个孩子(约20%)耐受了长期红细胞输注疗法的移除,但有较高的TCD逆转率,尽管在频繁TCD监视下仍有较小的卒中风险。STOPⅡ的进一步分析也证实终止红细胞输注治疗组在磁共振成像上无症状脑梗死率增加(27.5% vs 8.1%,P=0.03)。SCD儿童卒中的一级预防方法仍然集中在红细胞输注上。

除红细胞输注外的其他治疗,如羟基脲或骨髓移植等能够减少极度痛苦的发生,并且对包括卒中在内的器官损害影响不确定。在比利时羟基脲SCD注册表纳入的127名SCD儿童中有72名进行了TCD评估。在随访96患者一年后,这72名儿童中发现有34名具有卒中风险,只有1名出现脑血管事件,这表明羟基脲有利于卒中预后。一项对291名SCD儿童包括临床和影像随访的研究发现35名红细胞输注治疗儿童存在异常TCD(平均随访4.4年)。13名标准化红细胞输注治疗患者,有10名患者MRA正常,并将红细胞输注治疗改为羟基脲治疗。这10名中有4名重新出现TCD高流速,因此只有6名依然没有继续红细胞输注。在另一项研究中,在羟基脲治疗组平均TCD变化速度是降低了13.0 cm/s(95%CI 20.19~-5.92),而对照组增加4.72 cm/s(95%CI 3.24~12.69)(P<0.001)。一项研究纳入59例一开始用羟基脲治疗严重血管闭塞并发症患者,在治疗前曾测量TCD基线水平的患者中,有37例患者时间平均最大速度增加了(≥140 cm/s),并参与了后期的在最大耐受剂量治疗时及1年以后的TCD速度测量。在羟基脲最大耐受剂量[(s)=每天(27.9±2.7)mg/kg]治疗下,双侧大脑中动脉血流速度下降。TCD血流速下降的幅度与最大TCD基线数值相关。最近的羟基脲Ⅲ期儿科临床试验(Pediatric Hydroxyurea Clinical Trial,BABY HUG)证明羟基脲组显著降低TCD速度的升幅,但两组间的婴儿神经认知测试比较差异无显著性。SWiTCH研究,Ⅲ期非劣效性试验比较对卒中和铁过载的SCA儿童的标准治疗(红细胞输注/螯合)与替代治疗(羟基脲/放血)的效果,发现红细胞输注/螯合组患者无卒中发生,而羟基脲/放血组的卒中率为10%,考虑患者安全原因,该研究被停止了。羟基脲对卒中预防的一级干预是有前景的,但是需要更多的研究证实。正在进行的羟基脲替代红细胞输注治疗的经颅多普勒超声研究(Transcranial Doppler With Transfusions Changing to Hydroxyurea,TWiTCH)研究结果或许能够证明羟基脲对卒中预防更有利的前景。

通常在卒中发生后进行骨髓移植,但TCD和其他评估脑血管病变的指标也对骨髓干细胞移植起指导作用。对55例患者平均随访6年的一项研究发现,总存活率及无事件存活率分别为93%和85%。没有新的缺血性病变报道,TCD血流速下降。一项对接受骨髓移植的55名严重SCD儿童的研究,其中16例患者在骨髓移植前无卒中和明显磁共振成像改变,在之后的随访中无临床及无症状卒中发生;10例患者在骨髓移植前有无症状缺血改变,随访中未再有进一步加重。骨髓移植对卒中的一级预防是有发展前景的,但需要更多的研究证实。

目前还没有针对成人SCD卒中的一级预防研究,护理水平的提高延长了SCD患者的预期寿命,可以预料,未来对中老年SCD患者的卒中预防具有很大的挑战。

SCD:总结和差距

SCD儿童卒中的一级预防已经取得显著进步。TCD可用于识别高卒中风险儿童,红细胞输注治疗可获益。虽然最佳筛查时间间隔尚未建立,TCD仍然是最广泛、最有效的风险评估方法。吸收新的预测方法如大脑前动脉流速、血液生物标志物、基因变异及夜间血氧饱和度等能够提高预测的准确性。根据STOPⅡ研究,我们发现那些通过红细胞输注治疗降低卒中风险患者,如果终止治疗会有约50%的患者出现TCD血流速高风险逆转,甚至出现卒中。红细胞输注后替代方法的维持治疗是比较安全的,将会得到进一步应用,但是研究表明在TCD正常化后继续反复红细胞输注治疗,会出现铁中毒的风险。TCD之外的其他预测方法(例如磁共振成像技术)等需要与TCD进行系统比较并结合TCD结果进一步优化个体的卒中风险评估。当红细胞输注不可行时,羟基脲替代治疗可能是有益的,但不应该被认为是红细胞输注的替代疗法。我们急需要得到成人SCD卒中风险研究及预防方案的数据,有待建立一个成人卒中预防策略。未来,成人SCD卒中预防试验有待进一步开展。

SCD:推荐

(1)SCD儿童的TCD筛查从2岁开始,每年1次,持续到16岁(Ⅰ类建议;B级证据)。

(2)红细胞输注治疗(血红蛋白S降低到<30%目标值),可有效降低SCD高危儿童的卒中风险(Ⅰ类建议;B级证据)。

(3)虽然最佳筛查时间间隔尚未确定,但对于那些边缘TCD血流速度异常的幼儿进行更频繁的TCD监测是合理的,以尽早发现TCD的高风险预测并进行早期干预(Ⅱa类建议;B级证据)。

(4)进一步研究有可能会表明即使是那些TCD速度恢复到正常的患者也需要不断的红细胞输注(Ⅱa类建议;B级证据)。

(5)因为某种原因不能或不愿进行定期红细胞输注治疗的SCD高卒中风险儿童,可以考虑羟基脲或骨髓移植治疗(Ⅱb类建议;B级证据)。

(6)磁共振成像和MRA尚不能成为确定需要红细胞输注作为儿童高卒中风险一级预防措施的筛查标准,不推荐代替TCD(Ⅲ类建议;B级证据)。

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