出血性卒中的脑血流自动调节研究进展

马虹印，邢英琦，杨弋

脑血流自动调节（cerebral autoregulation，CA）是指当动脉血压（arterial blood pressure，ABP）或脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）在一定范围内波动时，脑阻力血管通过收缩和舒张来维持脑血流量（cerebral blood flow，CBF）相对恒定的能力[1]，此概念由Lassen在1959年正式提出。CA可分为静态调节和动态调节两部分[2]。

静态脑血流自动调节（static cerebral autoregulation，sCA）主要指动脉血压缓慢变化前后脑血流量的改变[2]，一般通过药物诱导血压变化来实现，可以通过单光子发射计算机断层成像（single-photon emission computed tomography，SPECT）、正电子发射计算机断层成像（positron emission computed tomography，PET）、CT灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）等手段直接测量脑血流量的改变。该方法可简单、直观地评价CA能力，但缺乏关于CA的动态信息。

动态脑血流自动调节（dynamic cerebral autoregulation，dCA）反映的是在血压波动的瞬间脑血流量的瞬时变化[3-5]。由于脑血流量的实时监测较难实现，临床上通常用其他指标来代替脑血流量，如利用经颅多普勒超声（transcranial Doppler ultrasound，TCD）测定的血流速度，近红外光谱技术（nearinfrared spectroscopy，NIRS）测定脑组织氧合等。dCA的监测具有安全性、无创性及连续性等优点，对于动脉狭窄、缺血性卒中、SAH等多种疾病都有重要临床意义。

目前监测dCA的方法大致分为两类，即外界刺激血压改变法和血压自然波动法[5]。外界刺激血压改变法通常使用下肢袖带、体位改变、Valsalva动作等人为诱发血压波动，将记录的脑血流速度（或其他可以替代脑血流量的指标）的动态变化用一系列计算公式进行量化。血压自然波动法是采集静息状态下一段连续时间内血压和脑血流速度的自发波动数据来计算脑血流调节的相关参数[5]。出血性卒中患者通常不能耐受上述外界刺激改变血压，因此通过连续血压监护仪实时记录血压、TCD同步记录脑血流速度，采用多种信号处理技术及数学建模方法对CA功能进行定量计算，是目前评估出血性卒中较常用的手段。两种方法各有优缺点，但都是为了量化脑血流量与动脉血压（或脑灌注压）的关系，从而实时地判断疾病状态下的调节能力。

1 脑出血的脑血流自动调节

脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是指原发性非外伤性脑实质内出血，在世界范围内其发病率占全部卒中的10%～15%[6]。其中慢性高血压是ICH主要病因，而高血压本身即可影响CA能力[7]，因此在该人群中血压的急剧下降可能会增加脑灌注不足的风险。ICH后急性期降压治疗一直备受争议[8-10]，积极降压可以减少血肿的扩大，但急性期过度降低血压可能导致脑血流量的减少，尤其是血肿周围组织可能对血压的降低更为敏感，将导致脑组织的继发损伤并影响预后。

ICH sCA的相关研究主要用来评价急性期降压后血肿周围甚至全脑血流量是否发生改变。最初，Noriyuki等[11]选取68例高血压ICH患者在急性期（1周内）通过药物诱导将平均动脉压降低20%以上，通过SPECT监测脑血流量的变化，发现降压后平均脑血流量下降。其后，Powers等[12]利用PET研究14例发病6～22 h的急性ICH患者，药物降压后全脑及血肿周围脑血流量的改变，结果显示受试者平均动脉压下降15%对全脑血流量及血肿周围脑血流量均无明显改变。随后Gould等[13]在ICH急性期降压的临床试验（Intracerebral Hemorrhage Acutely Decreasing Arterial Pressure Trial，ICH ADAPT）中，通过CTP同样证实了ICH急性期血压降低前后［降压前（168±21）mmHg，降压后（141±19）mmHg；P＜0.0001］脑血流量保持稳定，线性回归分析表明收缩压的改变与血肿周围相对脑血流量无关。由于上述研究采用的方法、启动降压的时间及降压力度各异，同时sCA也随着疾病时程变化而变化，因此得出的结论不尽相同。但通过Powers及Gould的研究仍可提示，ICH急性期在一定范围内降压，sCA能力可能保留。

dCA通过非侵入性手段实时监测患者自动调节能力的变化，因此在评估CA方面有其独特优势。Reinhard等[14]探究了ICH急性期的dCA时程变化及其与临床因素及预后的关系。该研究通过TCD和血压监护仪连续地同步记录双侧大脑中动脉流速和动脉血压的波动，分别在发病第1、3、5天对26例ICH患者急性期自动调节能力进行评估，并对性别和年龄相匹配的23名健康成年人以同样的方法进行监测作为对照组。结果发现dCA参数相关系数Mx（反映血压与脑血流量的线性关系）在ICH急性期的各个时间点均与健康对照组相比差异无显著性，但随时程变化，个体患者在3～5 d可出现出血同侧调节能力下降，且调节能力的下降与临床意识状态较差、脑室内出血、脑灌注压较低等因素相关。经多变量回归分析得出，发病第5天同侧Mx较高是90 d预后不良的重要预测因子。这表明ICH的dCA在发病早期可保留，但是个体患者可在发病数天后出现出血同侧的调节能力下降，与多种临床因素如格拉斯哥昏迷量表（Glasgow Coma Scale，GCS）评分低、脑室内出血、脑灌注压低等及预后不良相关。Nakagawa等[15]通过传递函数（transfer function analysis，TFA）模型评估幕上ICH早期（72 h内）的dCA变化，结果表明ICH组血管阻力指数（平均动脉压力与平均脑血流速度之比）和增益（反映CA的阻尼特性）均显著高于健康对照组，从而认为在ICH早期调节能力可能受损。Maximilian等[16]通过对急性期ICH患者应用传递函数的方法计算调节参数（相位和增益）来评估dCA在急性期的时程变化及其与临床因素的关系，该研究发现，急性期各时程（第1、3、5天）出血同侧和对侧半球的相位均与正常对照组比较差异无显著性；增益则始终较高，但是与预后和临床因素无显著相关性。发病第1天，出血同侧相位较低与低血压和出血量较大相关。在整个时程中，相位较低与格拉斯哥昏迷量表得分较低相关。多变量分析表明，发病第5天出血同侧的低相位与预后不良相关，因此，该研究认为ICH急性期的dCA时程变化通常不显著，但是个体患者的低相位与出血量大、低血压和预后不良相关。dCA的阻尼特性在ICH急性期广泛受损，但是与临床因素和预后不相关。值得注意的是，ICH患者大多数都存在高血压病史，而由于长期高血压导致的一系列小血管结构及内皮细胞改变即可影响调节能力[7]，由于上述研究均未能采集受试者发病前自动调节能力的信息，因此暂不能确定dCA改变与ICH之间的因果关系。

2 蛛网膜下腔出血的脑血流自动调节

蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）约占全部卒中形式的3%[6]，其中囊状动脉瘤破裂为主要病因，约占85%[17]。血管痉挛被认为是SAH后迟发性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）的重要原因[18]，然而近年研究发现有效地改善血管痉挛并没有减少DCI的发生[19]，因此对血管痉挛为DCI重要原因提出质疑。目前，学者们认为DCI是包括早期脑损伤的直接作用、微血管痉挛、微栓子、微血栓阻塞血管、皮层传播去极化等多因素共同参与的[20]，CA受损也可能是导致DCI的病理生理学机制之一，但是目前仍不清楚上述这些因素是CA的结果或是另外独立的机制[20-21]。

SAH患者在起病后一段时间内可能发生血管痉挛，但若CA正常，可对痉挛的血管有一定代偿作用，以保证正常的脑灌注，从而避免脑组织缺血事件的发生。Soehle等[22]对发生血管痉挛的SAH患者进行连续的CA评估，发现发生血管痉挛时CA受损，且血管痉挛侧的调节受损较对侧差异具有显著性。Budohoski等[23]选取98例动脉瘤性SAH的患者，分别评估了他们未发生DCI时和发生DCI后的调节能力，结果发现发生DCI的患者可出现DCI同侧的血流自动调节障碍，而在预后较差的患者中双侧调节能力下降则更为常见。Schmieder等[24]对行颅内动脉瘤手术的SAH患者在术中进行dCA监测，比较破裂和未破裂动脉瘤患者dCA的差异，结果得出调节指数（autoregulatory index，ARI）在伴有SAH患者较不伴有SAH患者显著降低，且ARI与SAH患者的疾病严重程度相关，该研究认为对SAH患者有必要进行CA监测。最近，Otite等[25]指出dCA参数可作为SAH患者客观评价指标，对发病后易发生血管痉挛和DCI的高风险人群进行识别及预测。研究选取了经数字减影血管造影术（digital subtraction angiography，DSA）证实发生血管痉挛和经CT证实发生DCI的SAH患者，应用传递函数的方法探究SAH患者中dCA与DCI和血管痉挛的关系。结果发现发生血管痉挛和发生DCI的患者较均未发生血管痉挛和DCI的SAH患者动态脑血流调节有显著下降，但发生血管痉挛的患者主要体现在增益（反映脑血流的阻尼特性）的改变，发生DCI患者则主要体现在相位（反映脑血流的速度特性）的改变。进一步利用决策树模型来预测血管痉挛和DCI的最佳分界点，将传递函数增益＞0.98和相位差＜12.5分别用来预测血管痉挛和DCI。由此看来，CA受损是SAH的病理生理机制之一，与DCI和血管痉挛关系密切，且与疾病轻重程度密切相关，CA监测已逐渐成为重症SAH患者管理中不可或缺的一部分。

一般通过无创监测外周动脉血压的波动来代替脑灌注压的波动进行CA研究，但在一些重症SAH患者中，易出现颅内压的急剧升高，采用完全有创手段直接监测颅内压、脑灌注压来计算CA更为精确。2007年Jaeger等[26-27]在重症SAH患者中利用有创监测的颅内压、脑灌注压、脑组织氧合（brain tissue oxygen，PtiO2）等数据提出采用脑组织氧合压力反应性指数（index of PtiO2pressure reactivity，ORx）表示调节能力。ORx是脑灌注压和PtiO2之间的动态相关系数，其值越接近于1则表示调节受损。该研究还发现发生DCI的患者中调节能力有显著受损，且多元回归分析表明，ORx对于SAH患者DCI的发生与否有一定预测作用。2012年Jaeger等[27]利用上述相同方法进一步探究重症SAH患者ORx与临床预后的关系，将格拉斯哥结局量表（Glasgow Outcome Scale，GOS）评分4～5分和1～3分分别代表预后良好和不良，利用多元回归分析模型发现调节参数ORx和年龄为预后的独立预测因子，证实了对重症SAH患者行CA监测在评估预后方面的重要性。

利用TCD持续监测脑血流速度计算出的CA指标在评价CA方面较为肯定，但进行长时间监测较为困难。NIRS可以无创、连续地评价脑组织氧合状态，成为替代脑血流量监测的又一方法。它的原理是以含氧血红蛋白（HbO2）为示踪剂，利用近红外血氧监测仪及相应的信号实时处理软件，对含氧血红蛋白的浓度变化进行监测及处理，从而实现对大脑血流量的监测[28]，近年NIRS在评价CA中有越来越广泛的应用。Zweifel等[29]在SAH患者中利用NIRS和传统的TCD方法进行CA研究，分别将两种方法计算出的调节能力参数进行了比较，发现两种方法得出的调节能力参数有很强的相关性，提示在SAH患者中运用NIRS持续监测CA的可行性。Budohoski等[29-30]选择了发病5 d之内的SAH患者分别利用包含NIRS和TCD两种监测技术的自发血压波动法及短暂充血反应试验评估CA，比较各方法得出的调节参数之间的相关性及对DCI的预测作用，结果证实3个调节参数之间存在相关性，联合应用3个参数来预测DCI的特异性为100%，提示在对SAH患者行CA监测时，多模式的监测手段对预测DCI有很大帮助。

临床随机对照试验表明SAH后急性期应用普伐他汀[31-33]或促红细胞生成素[34]可改善CA状态，均能减少调节受损的持续时间，并显著减少DCI的发生率。这些临床研究是首次以改善血管调节能力为终点事件的药物研究，如果未来有足够的证据证明他汀类药物能够通过改善CA而改善患者的远期预后，那么必定会成为SAH临床治疗的一个巨大突破。

3 脑血流自动调节与最佳脑灌注压

脑灌注压的维持在出血性卒中中至关重要。当脑灌注压波动时，正常的CA可保持脑血流量的稳定。由此，一些学者认为维持脑灌注压在一定的范围内，可保证CA功能处于最佳状态，并将脑血流调节功能最佳时的脑灌注压定义为最佳脑灌注压（optimal cerebral perfusion pressure，CPPopt）[35-36]。因此对于重症患者，可通过实时监测和管理脑灌注压来优化CA功能，从而改善患者的临床预后，上述理论最先用于脑创伤患者的研究中[35-36]。对于ICH患者血压控制的范围目前仍无定论，2010年美国心脏协会关于ICH的指南建议：根据患者CA能力，将脑灌注压维持在50～70 mmHg[37]，但此数据是基于脑创伤患者的研究数据。Jennifer等[38-39]发现在重症ICH患者中脑灌注压越接近CPPopt的患者，其死亡风险越低，该研究中受试者CPPopt的中位数在83 mmHg，显著高于指南推荐的水平。Bijlenga等[40]的研究同样表明早期维持灌注压在CPPopt水平可提高重症SAH患者的存活率。目前对于CA指导下的CPPopt研究均为小样本，能否通过对个体患者脑灌注压的管理而改善患者的临床预后仍需进一步研究。

CA在出血性卒中的发生、发展及预后中扮演着重要角色。在临床工作中，医生们希望通过实时了解每个患者的CA能力并将其运用到患者的个体化治疗中，以求得到最好的治疗方案。随着对出血性卒中自动调节研究的深入，CA评估有望为临床提供更多有价值的信息。

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【点睛】

本文主要介绍了出血性卒中发生后脑血流自动调节状态及其临床应用价值。