羟氯喹联合小剂量阿司匹林及泼尼松治疗妊娠合并系统性红斑狼疮疗效分析

魏菊屏 郝殿晋 樊欣娜

羟氯喹联合小剂量阿司匹林及泼尼松治疗妊娠合并系统性红斑狼疮疗效分析

魏菊屏 郝殿晋 樊欣娜

目的 探讨羟氯喹联合小剂量阿司匹林及泼尼松治疗妊娠合并系统性红斑狼疮(SLE)的疗效及安全性。方法 回顾性分析2009年2月至2014年8月收治的SLE合并妊娠患者27例，观察患者妊娠期病情的变化和妊娠及胎儿结局。结果 27例患者中21例(77.8%)患者SLE病情平稳，无复发。子痫前期患者2例(7.4%);早产4例(14.8%);胎儿生长受限3例(11.1%)，胎儿窘迫3例(18.5%)。低体重儿7例(25.9%)。结论 羟氯喹联合小剂量阿司匹林及泼尼松治疗妊娠合并SLE可减少孕期及产褥期狼疮的活动，减少妊娠期高血压疾病的发生，延长孕周，减少早产儿发生率，早产儿预后好。

红斑狼疮，系统性;羟氯喹;妊娠;病情活动;胎儿

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009至2014年在我院诊断明确的SLE合并妊娠患者27例，SLE诊断均符合美国风湿病学会1997年修订的分类标准。SLE活动按系统性红斑狼疮疾病活动度评分(SLEDAI)标准，总分小于或等于4分为病情稳定期;大于4分为病情活动期。入选患者年龄21～35岁，平均年龄28.1岁;初产妇19例，经产妇8例;SLE病程3个月～10年，平均5.9年。所有患者均未用免疫抑制剂或至少已停用6个月以上;临床上无心、肺、肾、中枢神经系统等重要器官系统的损害，病情稳定6个月以上;伴有LN者肾功能稳定［肌酐≤140 μmol/L;血压正常;尿蛋白定量(24 h)≤3 g］。

1.2 方法 所有患者妊娠前及期间服用羟氯喹(上海中西制药有限公司生产)0.2 g/次，2次/d+泼尼松(5～15 mg/d)+阿司匹林肠溶片60 mg/d治疗;在孕中晚期SLE病情活动或出现相关并发症时，酌情加大糖皮质激素用量。

1.3 观察指标 28周前每2周复查，妊娠28周后每周复查，每次复查评估SLE活动情况，监测血、尿常规，凝血功能、血清补体水平、抗双链DNA抗体、肝、肾功能、血尿酸水平等指标，进行SLE疾病活动度评分(SLEDAI)。监测妊娠一般情况，分娩前发生妊娠期高血压疾病的情况，不良妊娠结局(早产、死胎、胎儿生长受限、胎儿宫内窘迫、低出生体重儿)等资料。

2 结果

2.1 SLE病情活动情况:妊娠期间出现SLE活动6例(22.2%)，SLEDAI评分6～18 分，平均(12±4)分，轻度活动4例，发生于孕晚期3例，发生于孕中期1例，加大泼尼松及羟氯喹用量后病情稳定，其中1例未至孕足月剖宫产终止妊娠;中度活动1例，孕35周剖宫产终止妊娠;1例重度活动者孕26周引产终止妊娠，加大泼尼松用量及加用环磷酰胺后病情稳定。SLE活动累及皮肤黏膜2例，血小板减少1例，累及肾脏3例。见表1。

表1 6例妊娠期间SLE病情活动患者情况 例

2.2 患者妊娠情况 3例患者出现妊娠期高血压疾病，1例为妊娠期高血压，口服拉贝洛尔血压控制好，孕期未出现尿蛋白;轻度子痫前期1例，孕37周剖宫产终止妊娠;重度子痫前期1例，孕34周剖宫产终止妊娠。胎儿生长受限3例(11.1%)，胎儿窘迫3例(11.10%)，其中1例孕33周剖宫产终止妊娠。羊水过少5例(18.5%)，成功妊娠患者均剖宫产终止妊娠，无产妇死亡。见表2。

2.3 妊娠及胎儿结局 孕26周SLE病情加重引产1例;孕22周发现胎儿畸形引产1例;成功妊娠者均剖宫产终止妊娠 25例，平均出血量(219.05±112.54)ml;早产儿 4 例(14.8%)，低体重儿 4 例(14.8%)。无新生儿窒息。新生儿平均体质量(2 650±515)g;未发现新生儿狼疮，未发现新生儿畸形，无新生儿死亡。见表2。

2.4 羟氯喹毒副作用 出现皮肤瘙痒3例，无明显皮疹，无特殊处理2周左右瘙痒消失;出现恶心2例，坚持饭后服用后3周恶心症状逐渐减轻。所有患者在眼科门诊每月定期复查视野和眼底均未见异常。

3 讨论

SLE是一种好发于育龄女性的自身免疫性疾病，病情复杂，可累及全身所有脏器，有致死性，既往SLE患者很少妊娠及生育。近年来随着SLE治疗的进展，患者的预后逐渐改善，10年存活率已超过85%，育龄女性SLE病情稳定后要求生育的意愿日益提高。SLE疾病本身不影响患者的生育能力，但多数研究表明，SLE和妊娠相互影响，过半数SLE患者妊娠期间病情复发［8］。妊娠女性分泌胎盘泌乳素，增强机体免疫反应，加重SLE病情。孕期雌激素水平增高，DNA抗体增加，从而损害肾脏;雌激素降低巨噬细胞的吞噬功能，不利于清除免疫复合物，增加SLE的活动度;因此SLE患者妊娠后活动增加，可引起多种并发症如妊高征、肾损害、流产、早产、胎儿生长受限、胎儿窘迫甚至死胎等，给孕妇及胎儿造成极大危害。大样本统计分析证实SLE妊娠女性的自然流产率为16%、早产率22.5% ～26.5%、胎儿生长受限率 12.7%、死产率3.6%、新生儿死亡率2.5%、子痫前期发生率13% ～35%［9］。但随着新药物的开发，SLE患者妊娠也可以得到很好的病情控制且胎儿安全。既往治疗SLE的主要药物是肾上腺皮质激素。但长期应用肾上腺皮质激素有其副作用。有报道称孕期应用泼尼松≥20 mg/d达6个月以上可抑制新生儿肾上腺功能，且增加妊娠期糖尿病、子痫前期等妊娠并发症的发生［10］。欧洲抗风湿病联盟于2007年将羟氯喹列为治疗SLE及合并妊娠患者的基础治疗药物。羟氯喹是4-氨基喹诺酮类的抗疟药，可提高细胞浆内pH值，抑制血小板粘附、聚集，抑制自身抗体形成。国外研究表明孕妇应用羟氯喹使病情稳定，减少复发，改善狼疮肾炎的预后，未发现对孕妇及胎儿的毒性作用，不增加胎儿异常的发生率，明显降低妊娠及胎儿不良结局，且加用羟氯喹后还能够明显减少泼尼松用量［11，12］。从近年来国内外的报道来看，整个孕期使用小剂量阿司匹林(30～60 mg/d)是安全的，不增加胎儿先天性缺陷［13，14］。小剂量阿司匹林抑制血小板中的环氧化酶，减少前列腺素、血栓烷 A(TXA2)的生成，提高的PGI2/TXA2比例，减少血小板聚集和，防止血栓形成，降低血管对活性物质的敏感性，扩张血管，降低周围循环阻力，从而降低妊娠期高血压疾病的发病率。同时可改善子宫胎盘循环，进而改善胎儿宫内情况，减少胎儿生长受限的风险，降低流产及早产的发生率。但使用期间需监测凝血功能，且于孕36周或分娩前1周停药，以免增加母儿出血的风险。本研究中SLE妊娠患者妊娠期间活动率22%，较文献报道的低，并且以轻、中度活动为主。本研究中妊娠期间SLE病情活动均发生在妊娠中、晚期，与国内外研究相符。SLE患者妊娠期间的主要并发症是妊娠期高血压疾病。研究表明，SLE患者发生妊娠期高血压疾病的风险高于健康人群［15］。本研究中，子痫前期发生率7.4%，与健康人群发病率无明显差异，较国内统计SLE合并妊娠患者发病率低，提示羟氯喹联合小阿司匹林可能降低子痫前期的发生率。SLE合并妊娠易出现自然流产、死产、早产儿等。本研究中无自然流产，活产率(92.6%)，稍高于国内外报道的(92%～88%)。SLE合并妊娠患者胎儿丢失的因素多为妊娠前狼疮病情活动和抗磷脂抗体综合征(APS)。本研究中患者为SLE病情控制稳定后有计划的妊娠;孕期严密于风湿免疫科及产科随诊监测病情变化，调整治疗方案;合并抗磷脂抗体阳性的患者注射低分子肝素钙抗凝治疗。以上处理对延长孕周，改善胎儿宫内情况均有帮助。SLE合并妊娠患者早产的发生率明显高于健康人群。本研究中，早产发生率(14.8%)，明显低于文献报道的妊娠合并SLE患者早产率。提示羟氯喹及小阿司匹林等可延长SLE合并妊娠患者孕周，减少胎儿丢失及早产发生率。SLE妊娠患者胎儿并发症有胎儿窘迫及胎儿生长受限等。本研究中胎儿生长受限3例(11.1%)，胎儿窘迫3例(11.1%)。低体重儿4例(14.8%)。与国内外研究数据无明显差异，提示羟氯喹联合小剂量阿司匹林对胎儿体重可能影响不大，对胎儿窘迫情况无明显改善。本研究中患者均要求剖宫产终止妊娠，考虑到其特殊病情均放宽剖宫产指证采取剖宫产的方式终止妊娠。但SLE合并妊娠患者病情稳定，胎儿宫内情况良好，无产科指证者可经阴道分娩。此后我们尚需进一步加强孕妇宣教工作，增强产妇经阴道分娩的信心，降低此类孕妇的剖宫产率。剖宫产术中平均出血量(219.05 ±112.54)ml，与正常产妇剖宫产术中出血量无明显差异，提示小阿司匹林并未增加患者围产期出血量。新生儿未见皮肤出血点等出血情况。羟氯喹的毒副作用较轻且少见，多为可逆。主要不良反应有恶心呕吐、皮肤瘙痒、黏膜色素沉着、脱发、心律失常、视网膜黄斑病变、视野缺损等病变，以眼部损伤最为严重，常导致不可逆损害。本组患者未出现明显不良反应，在眼科定期复查视野及眼底情况均未见异常。提示羟氯喹治疗SLE合并妊娠患者安全有效，产妇耐受性好，对胎儿无明显致畸作用，可长期维持使用。

表2 系统性红斑狼疮妊娠女性及新生儿不良结局

本研究通过观察27例SLE合并妊娠患者的妊娠期情况及妊娠结局，发现羟氯喹联合小剂量阿司匹林及泼尼松治疗SLE合并妊娠的患者疗效好，减少疾病活动，延长孕周，减少妊娠期高血压疾病的发生率，减少早产发生率，对产妇及胎儿无明显毒性，治疗效果好。但样本数量较少，尚需进一步积攒相关临产资料以进一步验证上述结果的可靠性。

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R 593.24

A

1002－7386(2015)15－2297－03

10.3969/j.issn.1002 －7386.2015.15.018

066000 河北省秦皇岛市第一医院

系统性红斑狼疮(SLE)是自身免疫性弥漫性结缔组织病，好发于育龄女性，可以引起多系统、多脏器的损害。国内外多数研究表明妊娠可加重SLE病情，SLE也使不良妊娠结局增加［1－3］。很多育龄女性在SLE病情稳定后渴望生育，如何使SLE合并妊娠患者平稳渡过孕期，改善妊娠结局，提高新生儿存活质量成为医务工作者面临的挑战。近年来羟氯喹因其良好的治疗效果和安全性在SLE患者中逐渐应用。国外资料显示羟氯喹对孕期女性安全，减少疾病活动，对胎儿无明显毒性作用，减少早产的发生，改善新生儿预后［4］。近年来小剂量阿司匹林在产科的应用逐渐得到肯定，其可改善血小板聚集，减少血栓形成，降低循环阻力，改善子宫胎盘灌注，降低妊娠期高血压疾病的发生率，减少胎儿不良结局［5－7］。本研究通过观察2009至2014年在我院治疗的选择性妊娠合并SLE患者的临床结局，观察羟氯喹及小剂量阿司匹林在治疗妊娠合并SLE患者中的疗效及安全性。

2015－03－27)