替比夫定对乙型肝炎病毒母婴传播的阻断作用及病毒血清学的影响

王天东

(山东省淄博市第四人民医院，山东 淄博 255067)

目前，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染已成为全球面临的严重公共卫生问题，全球有近3.5 亿慢性HBV 感染者，其中中国人占37%[1]。慢性HBV 的传染途径主要分为垂直传播(即母婴传播)，及水平传播(即性传播和血液传播)[2]。在我国，HBV 感染主要是通过母婴垂直传播，包括产程传播、宫内感染及分娩后与母亲亲密接触感染，其中宫内感染最常见，这也是新生儿出生后预防免疫失败的主要原因之一。宫内感染的发生率与母体的乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV DNA)水平呈正相关[3]。核苷(酸)类似物替比夫定有强效抗病毒作用及良好的安全性，可阻断HBV 宫内感染，用于妊娠妇女。陈文等[4]的研究显示，妊娠后期服用替比夫定能显著降低新生儿HBV 感染率。为此，笔者观察了妊娠晚期服用替比夫定阻断HBV 宫内感染的效果及对病毒血清学的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012 年2 月至2013 年2 月医院做产前检查并分娩的乙型肝炎病毒e 抗原(HBeAg)呈阳性的慢性乙型肝炎妊娠患者及其新生儿的资料，参照《慢性乙型肝炎防治指南》[5]对其诊断筛选。纳入标准:妊娠患者的乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)和HBeAg 均为阳性，血清HBV DNA 不低于1 ×107copies/mL;妊娠患者受孕后均未服用激素、免疫抑制剂及抗病毒药物。排除标准:妊娠期合并感染丙型肝炎病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、梅毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒及弓形虫等病毒感染;B 超显示急性胎儿窘迫。共纳入105 例患者，根据患者使用替比夫定情况分为治疗组53 例和对照组52 例，治疗组患者在服药前均签署知情同意书。治疗组患者平均年龄(26.3±3.1)岁，平均孕周(30.2 ±1.1)周，平均孕次(1.3 ±0.8)次，平均产次(1.1±0.2)次，HBV DNA 定量平均(8.02 ±0.34)log10copies/mL，HBeAg 平均(1 322.88±311.23)S/CO，丙氨酸氨基转移酶(23±14)U/L，总胆 红 素(10.33 ±4.23)μmol/L。对 照 组 患 者 平 均 年 龄(25.8 ±3.9)岁，平均孕周(30.5±1.4)周，平均孕次(1.2±0.6)次，平均产 次(1.1 ±0.5)次，HBV DNA 定 量 平 均(8.23 ±0.14)log10copies/mL，HBeAg 平均(1 412.88 ±303.23)S/CO，丙氨酸氨基转移酶(28 ±11)U/L，总胆红素(10.43±3.93)μmol/L。两组患者的一般资料比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

治疗组患者从受孕第28 周起开始口服替比夫定片(北京诺华制药有限公司，国药准字H20070028，规格为每片600 mg)600 mg/d，直至产后1 个月停药，但慢性乙型肝炎患者产后还需继续服药;对照组患者不服用任何抗病毒药物。两组新生儿在出生后24 h 内及1 个月后均肌肉注射乙型肝炎人免疫球蛋白(四川远大蜀阳药业股份有限公司，国药准字S19993044，规格为每瓶100 U)200 U，出生当天及第1，6 个月各接种重组乙型肝炎疫苗(商品名安在时，上海葛兰素史克生物制品有限公司，国药准字J20100162，规格为每支10 μg ∶0.5 mL)10 μg。

1.3 观察指标

两组患者均在治疗前及分娩前采集静脉血，检测肝功能及血清HBV DNA 水平。新生儿在出生后未注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)及乙肝疫苗前及1，6 个月后采集静脉血，使用酶联免疫吸附(ELISA)法检测HBV 血清标志物。检测试剂盒购于北京万泰药业有限公司。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表1 和表2。治疗组中，53 例新生儿出生时有6 例HBsAg 阳性，但HBV DNA 定量均为阴性，随访半年后6 例HBsAg阳性患儿全部转阴，宫内感染率为0;对照组中，52 例新生儿出生时有11 例HBsAg 阳性，且HBV DNA 定量检测有6 例同时阳性，随访半年后仍有8 例患儿HBsAg 为阳性，且HBV DNA 定量均为阳性，HBV 宫内感染率达15.38%，两组比较，差异有统计学意义(P ＜0.05)。用药期间及产妇分娩前后均未发现有发热、皮疹及寒战等不良反应，均未发生肾功能损害。两组新生儿平均体重分别为(3.23 ±0.46)kg 和(3.43±0.13)kg，组间比较，差异无统计学意义;两组新生儿中均未发现先天畸形。

3 讨论

据统计，我国目前育龄期妇女HBV 感染率高达8%[6]。虽然随着HBIg 及乙型肝炎疫苗的大范围使用，有约90%的HBV母婴垂直传播被阻断，但仍有约10%的新生儿由于宫内感染而导致阻断失败[7]，因此更有效的阻断方法是目前亟待解决的问题。近年来研究显示，孕妇的HBV DNA 载量高低与宫内感染密切相关，故如何有效地降低母体内HBV DNA 水平是阻断宫内传播的关键[7]。

替比夫定是目前唯一获准上市的治疗慢性乙型肝炎妊娠B级药物，是具有高度特异性抑制HBV 复制的新型左旋核苷酸类药物，对HBV DNA 聚合酶有特异性的抑制作用，但对人类DNA 聚合酶的活性却无影响[8]。张彦芳等[9]报道，替比夫定能有效降低妊娠期HBV 母婴传播的几率。本研究结果显示，治疗组患者在服药至分娩前HBV DNA 及HBeAg 较治疗前均显著下降(P ＜0.05)，而对照组患者分娩前HBV DNA 及HBeAg 较治疗前无明显变化(P ＞0.05);分娩前治疗组HBV DNA 及HBeAg 较对照组均显著下降(P ＜0.05);治疗组53 例新生儿出生时有6 例HBsAg 阳性，但HBV DNA 定量均为阴性，随访半年后6 例HBsAg 阳性患儿全部转阴，宫内感染率为0，显著低于对照组的15.38%(P ＜0.05);治疗组婴儿HBsAb 阳性率为98.11%，显著高于对照组的82.69%(P ＜0.05)。Han 等[10]将雌雄大鼠全身暴露于剂量为14 倍人类治疗剂量，也未观察到对生育能力有影响的证据，表明替比夫定对胚胎及胎儿发育无不良反应。毒理学研究表明，替比夫定无致畸性、突变性、致癌性，且也无线粒体病毒性[11]。

表1 两组患者治疗前及分娩前HBV DNA 和HBeAg 水平比较

综上所述，替比夫定能显著降低妊娠母体的HBV DNA 水平及HBeAg 阳性率，且能有效阻断母婴传播，但由于本研究中样本量较少，替比夫定的安全性及耐受性等还需进一步研究。

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