隐丹参酮的药理作用研究进展

曾 金， 张志荣， 缪 萍， 沈淑娇， 蒋 健， 裘福荣

（上海中医药大学附属曙光医院临床药理科，上海201203）

［综述］

隐丹参酮的药理作用研究进展

曾 金， 张志荣， 缪 萍， 沈淑娇， 蒋 健*， 裘福荣

（上海中医药大学附属曙光医院临床药理科，上海201203）

隐丹参酮 （Cryptotanshinone，CTS）是从传统中药丹参中提取出的脂溶性有效成分。近年来，它在抗炎、抗菌、抗氧化、抗癌、抗阿尔茨海默病、抗缺血再灌注损伤以及抗血小板聚集等方面显示出诸多药理活性，本文将对近年来有关CTS药理作用的研究进展作一综述。

隐丹参酮；药理作用；研究进展

丹参是唇形科植物丹参Salviamiltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎，是我国常用传统中药。在祖国医学中，它具有活血祛瘀、通经止痛、清心除烦、凉血消痈等功效，临床上用于治疗胸痹心痛、脘腹胁痛、癥瘕积聚、热痹疼痛、心烦不眠、月经不调、痛经、疮疡肿痛等病症，是常用的活血化瘀要药。隐丹参酮（cryptotanshinone，CTS）是丹参的主要脂溶性提取物，呈橙色针状结晶，分子式C19H20O3，相对分子质量296.35，结构式见图1。它属于二萜醌类化合物，这类成分在骨架上大多具有三元或四元环的邻醌或对醌结构，使其大多具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗菌等活性。近年来，对该化合物在药理活性机制方面的研究已取得很大进展，本文就有关CTS的药理作用及其机制进行综述。

图1 隐丹参酮

1 治疗神经系统疾病

1.1 对阿尔茨海默病的治疗作用 阿尔茨海默病（Alzheimer＇s Disease，AD）是一种进行性发展的中枢神经系统退行性疾病，严重影响老年人的身体健康。AD的发病原因及其机制尚不明确，目前认为该病是由遗传、代谢和环境等综合因素相互作用所致。以下从三个方面对CTS治疗AD的作用机理进行阐述。

1.1.1 β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）在细胞外沉积形成老年斑，是AD的主要神经病理学特征之一，大量证据显示它发挥了多种神经毒性作用。CTS作为脂溶性小分子化合物，易通过血脑屏障干预Aβ的生成与代谢，可减轻或抑制其造成的损害，是治疗神经系统疾病理想的天然药物。梅峥嵘等［1］在测试APP/PS1双转基因模型小鼠学习记忆能力变化情况时发现，CTS对AD模型小鼠学习记忆障碍具有明显改善作用，并且呈剂量依赖性地改善其抗氧化能力。推测其作用机制可能是在皮层神经元上通过激活PI3K通路，上调α分泌，调节淀粉样前体蛋白代谢和减弱β-淀粉样蛋白沉积，从而改善AD患者的学习和记忆能力［2-3］。最近，他们将CTS与多奈哌齐 （DON）合用，对Aβ损伤SH-SY5Y细胞进行干预。结果发现，联合用药能明显减轻Aβ对SH-SY5Y细胞的损伤，提高细胞的存活率，而且还能显著上调Bc1-2蛋白表达，减少Bax蛋白表达，从而抑制细胞的凋亡［4］。

1.1.2 研究表明，AD患者脑内乙酰胆碱酯酶 （AChE）的水平比正常人高，因此通过抑制其活性，恢复乙酰胆碱水平可干预性治疗AD患者。Wong等［5］在研究CTS和二氢丹参酮I（DT I）对人脑内AChE和丁酰胆碱酯酶（BChE）的影响中发现，它们均是这两种胆碱酯酶的非竞争性抑制剂，并可抑制前者的活性。

1.1.3 谷氨酸（Glutamate，Glu）是中枢神经系统主要的兴奋性氨基酸，其过度释放可产生严重的神经兴奋毒性，引起神经元损伤或死亡。现已发现许多神经系统疾病，如AD、缺氧/缺血性脑损伤等的产生和发展均与之有密切关系。张芳艳等［6］在动物实验研究中发现，CTS对Glu诱导的皮层神经元凋亡有显著的保护作用，其机制可能与抑制或清除其诱导的细胞内活性氧生成，调节凋亡相关基因Bcl-2蛋白家族表达有关。另外他们在研究Glu对大鼠神经细胞氧化应激的影响中进一步发现［7］，CTS能显著提高被Glu损伤的神经细胞存活率，提高超氧化物歧化酶 （SOD）活性，降低丙二醛 （MDA）生成，抑制细胞内Ca2+变化以及caspase-3蛋白表达，从而抑制神经细胞凋亡。

1.2 对缺血损伤的治疗作用 CTS作为丹参的主要活性成分，对缺血性损伤也有显著的保护作用。Park等［8］将含CTS的丹参酮作用于短暂性脑缺血损伤大鼠，发现它们能明显抑制缺血性损伤引起的胶质细胞增生。Mahesh等［9］在研究钠-硝普钠（SNP）诱导神经细胞2A凋亡时发现，CTS能通过调节线粒体凋亡级联反应和抗凋亡细胞信号途径，对SNP诱导的神经细胞凋亡起神经保护作用。另外，它还能通过PI3K-Akt信号通路和cAMP应答元件结合蛋白，阻断SNP诱导的NF-κB、ERK1/2和JNK MAPK途径激活，显著抑制细胞毒性，提高线粒体膜电位 （MMP），降低SNP诱导的过氧化脂质、蛋白质以及GCLCmRNA表达量。Jin等［10］报道，在人脐静脉内皮细胞中，CTS可抑制肿瘤坏死因子 （TNF-α）诱导的粘附分子表达，并降低大鼠心肌缺血再灌注损伤。

2 抗肿瘤作用

肿瘤是威胁人类健康的一大杀手，而且肿瘤细胞具有无限生长、增殖和转移等特点。有研究表明，CTS能通过抑制肿瘤细胞的生长周期而抑制其增殖，从信号转导和转录激活蛋白方面诱导其凋亡，该研究方向是近来抗肿瘤研究的热点。

2.1 对肝胆癌的治疗作用 袁东平等［11］利用以逆向药效为基础的筛查技术来预测CTS的抗癌标靶。结果发现在细胞实验中，CTS能抑制人肝癌SMMC-7721细胞的增殖，可能与其降低MAP2K1蛋白的mRNA表达密切相关。谢斐［12］在人肝癌HepG-2细胞实验中发现，CTS可通过抑制Bcl-2表达，促进Bax表达，调控Bcl-2/Bax比值，最终激活下游效应因子caspase-3，从而诱导HepG-2凋亡。Park等［13］报道，CTS可通过激活AMPK蛋白激酶信号通路，诱导HepG-2在G1期细胞周期发生阻滞，促进部分细胞凋亡，而且还能通过AMPK诱导其发生自体吞噬死亡。叶因涛等［14］发现，CTS对肝癌H22荷瘤小鼠也具有较高的抑瘤和放射增敏作用。增敏效应可使细胞生长停滞在G2/M期并诱导其凋亡，降低S期细胞比例，从而加强射线对肿瘤细胞的杀伤能力。陈春雷等［15］将CTS作用于人胆管癌HCCC-9810细胞，发现它对该癌细胞增殖的抑制作用呈剂量和时间依赖效应，其机制可能是通过影响其细胞周期，从而抑制Survivin基因表达。

2.2 对前列腺癌的治疗作用 前列腺癌 （PCa）是临床常见癌症，而雄激素受体 （AR）是治疗PCa的主要目标，减少雄激素物质或防止AR生成被广泛用于抑制AR介导的PCa细胞生长。Gong等［16］在小鼠的体内和体外实验中发现，丹参酮 （包含CTS、丹参酮I、丹参酮IIA）可抑制PCa细胞，其机制可能是通过阻滞细胞周期和诱导细胞凋亡，从而抑制其生长。另外Wu等［17］报道，CTS通过抑制赖氨酸特异性脱甲基酶1（LSD1），调节组蛋白H3赖氨酸9（H3K9）的去甲基化功能，下调AR信号并抑制其转录活性，从而对PCa产生抑制作用。它不仅影响AR功能，也能显著抑制AR转录活性和AR靶基因在mRNA和蛋白质水平表达，同时还阻断AR和赖氨酸-特异性脱甲基酶-1（LSD1）之间的相互作用，抑制AR的靶基因启动子，增加了组蛋白H3赖氨酸9（H3K9）的单甲基和二甲基化。Xu等［18］发现，CTS一个新的钠衍生物PTS33在2μmol/L浓度下，能有效抑制AR阳性的PCa细胞生长，但对AR阴性的PCa细胞却几乎没有影响。而且，它还可调节AR转录，抑制AR靶基因（PSA，TMPRSS2和TMEPA1）在前列腺癌LNCaP和C4-2细胞中的表达。他们进一步发现［19］，CTS能有效地抑制二氢睾酮 （DHT）诱导以及AR介导的人前列腺癌LNCaP和CWR22rv1细胞生长。周梁等［20］报道，CTS能通过诱导内皮细胞凋亡，抑制血管内皮细胞增殖，从而间接发挥其抗肿瘤作用，其作用机制可能是降低人脐静脉内皮细胞中PI3K/Akt表达。Park等［21］发现，在人前列腺癌DU145细胞中，CTS能通过抑制JNK和p38 MAPK活性，抑制Bcl-2表达，调节肿瘤坏死因子Fas（APO1/CD95）并增加其敏感性，从而诱导该细胞凋亡。

2.3 对宫颈癌的治疗作用 宫颈癌是妇科常见癌症，时刻困扰着女性健康。叶因涛等［22-23］在研究人宫颈癌Hela细胞增殖和凋亡中发现，CTS对该细胞有较强的细胞毒性，其作用机制可能是它使Hela细胞生长停滞在G0/G1期并诱导其凋亡，降低S期细胞比例，抑制HPVE6表达，恢复p53功能，从而起到杀伤肿瘤作用。另外，他们还进行Hela细胞放射增敏研究，发现CTS能使Hela细胞生长停滞在G2/ M期，通过下调Bcl-2和Bcl-x1蛋白表达而诱导其发生凋亡，这有可能为宫颈癌患者提供一种有效的治疗方案。

3 抗炎、抗氧化、抗菌作用

3.1 抗炎、抗氧化 生物体在外来刺激时会发生炎症反应。Li等［24］报道，在脂多糖 （LPS）诱导的小鼠巨噬细胞RAW 264.7中，CTS可抑制炎症介质产生，显著增加D-氨基半乳糖敏化的小鼠存活率。另外，它还能通过降低CD14和TLR4表达，抑制LPS诱导的TAK1磷酸化，从而对炎症反应产生保护作用。Jiang等［25］在研究丹参提取物（PF2401-SF）对巨噬细胞和大鼠急性关节炎的影响中发现，PF2401-SF在LPS诱导的RAW264.7细胞中有明显的抗炎作用，能激活血红素加氧酶 （HO）-1表达和细胞外信号调节激酶 （ERK1/2）磷酸化。另外，它能还显著减轻角叉菜胶或右旋糖酐引起的大鼠急性关节炎的炎症。

张雷等［26］在研究CTS对淋巴细胞增殖反应的影响中发现，在体外用药时，它对正常大鼠免疫功能具有浓度和机能依赖性的双向调节作用，对胶原性关节炎大鼠的异常免疫功能具有一定改善作用。Li等［27］报道，丹参酮4种成分抗氧化活性从弱到强依次为丹参酮Ⅰ，二氢丹参酮，丹参酮ⅡA和CTS。Kim等［28］发现，CTS和丹参酮ⅡA（TS）可作用于自然杀伤细胞 （NK），通过IL-15来促进转录因子，如Id2、GATA3、T-bet、Ets-1，以及p38 MAPK磷酸化表达，从而诱导NK分化。Wu等［29］报道，含有CTS、丹参酮ⅡA等成分的丹参超临界CO2提取物（SCESM-5）对小鼠3T3-L1脂肪细胞增殖有显著抑制作用，并诱导其凋亡和周期停滞。另外，它还能增强细胞内 ROS水平，下调CD95（APO-1/CD95）、Bcl-2和PPAR-γ表达，上调Bax、AMPK和p-AMPK表达，并引起活化的caspase-3和PARP裂解，使JNK和ERK激活和磷酸化，进而发挥抑制作用。3.2 保护肝、肺损伤 Jin等［30］将CTS用于D-半乳糖/脂多糖诱导的暴发性肝衰竭。结果发现，它能通过抑制天冬氨酸蛋白水解酶活化，减少细胞凋亡和细胞色素C从线粒体中释放，从而降低肝衰竭死亡率和TNF-α水平，而且还能显著抑制细胞中JNK、ERK、p38和TAK1磷酸化。推测CTS保肝作用可能与其抗细胞凋亡活性、MAPKs和NF-κB的下调、TAK1磷酸化的部分抑制有关。Yin等［31］在研究丹参及其有效成分CTS对大鼠原代肝细胞的影响中发现，CTS能通过阻断肝细胞死亡和脂肪酸合成，防止乙醇诱导的急性细胞毒性和脂肪浸润，显示出改善酒精性肝病作用。Park等［32］报道，丹参的提取物CTS、丹参酮ⅡA等能防止四氯化碳、叔丁基过氧化氢 （TBH）或D-氨基半乳糖 （半乳糖胺）诱导的急性和亚急性肝损伤。Tang等［33］发现，CTS对LPS诱导的大鼠急性肺损伤具有保护作用，能显著抑制肺脏中巨噬细胞增殖和中性粒细胞浸润，减弱肠组织髓过氧化酶（myeloperoxidase，MPO）活性，降低肺湿/干比重以及TNF-α、IL-6和IL-1β浓度。同时蛋白电泳显示，它还能有效抑制IκB-α、NF-κB p65磷酸化和TLR4表达。

3.3 抗菌 李昌勤等［34］报道，CTS对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和β-内酰胺酶阳性金黄色葡萄球菌均具有明显抑制作用。它可破坏细菌细胞壁和细胞膜结构，引起细胞膜通透性增加，导致细胞内容物外泄。而且，它对细菌蛋白质合成也有一定影响，能使菌体内蛋白质减少并阻碍其表达，最终导致蛋白质正常生理功能丧失。Cha等［35］发现，CTS对临床分离出的耐甲氧西林和耐万古霉素金黄色葡萄球菌（MRSA和VRSA）具有较强的抑制活性，并且当它与抗生素联用时，对MRSA、VRSA和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 （MSSA）均表现出协同抑制作用。

4 其他药理作用

4.1 对多囊卵巢综合征的治疗作用 多囊卵巢综合征 （PCOS）是生育年龄妇女常见的一种复杂的内分泌及代谢异常疾病，主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛和痤疮。祁冰等［36］利用基因芯片来研究CTS对胰岛素抵抗卵巢颗粒细胞基因表达的影响，发现它能通过调节多个基因和信号途径来改善该细胞的状态。Huang等［37］在研究CTS作用于地塞米松诱导的卵巢胰岛素抵抗大鼠时发现，在体内，它能显著降低排卵率；在体外，它能减少睾酮和雌激素产生。由此推测，CTS可减弱地塞米松对AKT2抑制作用，从而抑制CYP11及CYP17表达水平。Yu等［38］考察了CTS对PCOS高雄激素血症大鼠的影响，发现它可以改善大鼠的发情周期、体质量、卵巢系数及其形态，逆转血清睾酮 （T）、雌烯二酮 （A2）、促黄体生成素 （LH）和性结合球蛋白 （SHBG）水平，抑制细胞株的雄激素分泌功能，推测其作用机制可能是通过下调CYP17基因及AR表达而实现的。以上研究表明，CTS在治疗PCOS方面具有潜在作用。

4.2 药物联合运用 不同药物的联合运用为当今临床用药趋势，药物相互作用 （DDI）正越来越受到重视。谢嵩等［39］研究CTS作用于大鼠肝微粒体内阿司匹林酯酶活性时发现，它会影响阿司匹林的代谢，提示这两种药物在临床合用时应注意相互作用。Zhang等［40］报道，丹参酮中4种成分CTS、丹参酮ⅡA、丹参I和二氢丹参酮I均可影响大鼠HepG-2细胞中CYP1A1/2活性，并且呈显著的时间和浓度依赖性增加，而且CTS和丹参酮ⅡA未能诱导此芳香烃受体 （Ahr）活性。潘莹等［41］在研究CTS对大鼠肝微粒体CYP酶的影响时发现，它能诱导其中的CYP 1A2，显示经CYP 1A2代谢的药物在临床上与CTS合用时，可能会发生DDI。Wu等［42］报道，丹参乙酸乙酯提取物里的丹参酮I、丹参酮ⅡA和CTS均能降低大鼠肝微粒体中华法林的代谢（华法林代谢时，生成4＇-、6＇-和7＇-羟基-华法林），其机制可能是通过抑制CYP 1A1、CYP 2C6和CYP 2C11活性，从而产生介导反应。由以上研究结果可知，当相关药物与丹参酮制剂或CTS联用时，应考虑DDI，从而防止药物中毒，确保药物疗效。

5 结语

CTS作为中药丹参的脂溶性成分，在实验和临床中正越来越受到人们关注。研究发现，它具有许多良好的药理作用，而且其发挥药理作用的分子机制也逐渐清晰明朗。但是作为丹参的主要成分之一，CTS自身生物利用度较低，对其代谢机制的研究和应用还存在明显不足。因此，尚需从分子生物学水平，并结合药效和相关中医理论对CTS进行更深层次的探索，这将给中药活性成分开发带来更为深远的意义，而且可以真正用于指导临床用药。

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R285.5

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：1001-1528（2015）06-1309-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.06.033

2014-10-12

十二五重大新药创新 “创新药物研究开发技术平台建设”（2012ZX09303009-001）；国家自然科学基金资助项目（81173118）；上海市中医临床重点实验室项目 （C10dZ2220200）

曾 金，男，博士，从事中医内科学研究。Tel：（021）20256536，E-mail：zengjin5200@163.com

*通信作者：蒋 健 （1956—），男，博士，主任医师，博士生导师，从事中医内科临床及基础研究。Tel：（021）20256155