中性粒细胞/淋巴细胞比值与原发性高血压患者早期肾功能损害的相关性分析

刘建峰，武 艺，华 琦，朱玮玮，罗鸿宇，郝 鹏，李 敬，王 钢(首都医科大学宣武医院心脏科，北京 0005;北京市利康医院住院部;首都医科大学康复医学院中国康复研究中心北京博爱医院心内科;通讯作者，E-mail:huaqi57@medmail．com．cn)

高血压是严重威胁人类健康的疾病，高血压导致的肾损害及终末期肾病患者也在逐年递增。由于肾脏的贮备能力强大，早期肾脏功能损害极少有临床症状和体征，并且肾脏结构和功能无显著改变。一旦出现明显临床症状或肾功能、尿常规检查发现异常时，肾脏病变已达相当严重程度，甚至疾病进展难以逆转。因此寻找能早期评判肾脏功能的指标具有重要意义。最近研究发现，中性粒细胞淋巴细胞比值(NLR)与心血管疾病的严重程度及预后密切相关［1-5］。NLR作为简单易测的新兴炎症指标在高血压患者早期肾脏损害中应用的研究国内尚未见报道，本研究旨在探讨NLR与原发性高血压患者早期肾功能损害的相关性及其预测作用。

1 对象与方法

1．1 研究对象

入选2014-01～2014-08于首都医科大学宣武医院心脏科高血压门诊就诊的新发未经治疗的原发性高血压患者350例作为高血压组，平均年龄(60．05 ±7．93)岁，其中男性178 例，女性172 例;另选同期180例年龄相当的体检健康者作为正常对照组，年龄平均(59．93±8．88)岁，男性 89例，女性9例。

纳入标准:符合《中国高血压防治指南》(2010年版)中高血压的诊断标准［6］:即非同日3次测量血压，收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg;所有入选患者均为新发现未经治疗的高血压患者。年龄要求18-70岁之间。

排除标准:排除继发性高血压、全身急慢性感染、恶性肿瘤、血液系统及免疫系统疾病、冠心病、急性冠脉综合征、急性脑血管疾病、糖尿病、颈动脉斑块、心房纤颤、急慢性肾功能衰竭等。

1．2 研究方法

收集患者性别、年龄、身高、体重及脉压差等一般资料，计算体质量指数(BMI)。所有入选者均收集清晨尿样，应用散射比浊法检测尿微量白蛋白(MAU);患者禁食水12 h后抽取静脉血，用全自动生化分析仪检测空腹血糖(FPG)、血清肌酐(SCr)、尿酸(UA)、尿素氮(BUN)、超敏C反应蛋白(hs-CRP);用全自动血细胞分析仪及配套试剂和质控品检测血常规，并计算中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)。根据肾脏病饮食改良(MDRD)简化公式［7］估算 eGFR:eGFR ml/(min·1．73 m2)=186 ×Scr-1．154× 年龄(岁)-0．203× (女性 ×0．742)(Scr单位为 mg/dl，1 mg/dl=88．4 μmol/L)。

肾功能受损定义为eGFR＜90 ml/(min·1．73 m2)［8］。根据患者eGFR水平将高血压患者分为两组:肾功能受损组(n=94)和肾功能正常组(n=256)。

1．3 统计学方法

2 结果

2．1 入选人群一般资料比较

高血压组和正常对照组在性别构成、年龄、FPG、BUN、白细胞计数、淋巴细胞计数等方面差异无统计学意义(均P＞0．05);与对照组比较，高血压组的 BMI、SCr、UA、MAU、hs-CRP、eGFR、中性粒细胞计数及NLR在两组间差异有统计学意义(均P＜0．05，见表1)。

表1 两组间各项指标比较Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

2．2 高血压肾功能受损组与肾功能正常组临床资料比较

与肾功能正常组比较，肾功能受损组在性别构成、年龄、空腹血糖、尿素氮等方面无统计学差异(均P＞0．05);与肾功能正常组比较，BMI、脉压差、SCr、UA、MAU、hs-CRP、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、eGFR及NLR在肾功能受损组明显升高，差异有统计学意义(均P＜0．05，见表2)。

表2 高血压肾功能受损组与肾功能正常组一般资料和实验室检查结果比较Table 2 Comparison of general clinical data and laboratory tests between renal function deficit group and normal renal function group

2．3 高血压组患者肾损害危险因素分析

以高血压组患者研究对象，对各变量与eGFR进行Pearson相关分析，结果显示，脉压差、BMI、UA、MAU、hs-CRP及NLR均与eGFR呈负性相关(均P＜0．05，见表3)。根据结果并结合专业判断，将脉压差、BMI、UA、hs-CRP、MAU 以及 NLR 等6个变量代入多因素Logistic回归方程，在校正了脉压差、BMI、UA、hs-CRP以及 MAU 之后，NLR 仍是高血压患者早期肾功能损害的独立危险因素(OR=3．822，95%CI 2．167-6．739，P ＜ 0．05，见表4)。

表3 高血压患者 eGFR与PP、BMI、UA、MAU、hs-CRP及NLR的Pearson相关分析Table 3 Pearson correlation analysis among PP，BMI，UA，MAU，hs-CRP，NLR and eGFR in patients with hypertension

表4 Logistic回归模型中与高血压早期肾功能损伤相关因素的分析Table 4 Multifactor Logistic regression analysis of risk factors of early-stage renal function damage in hypertension patients

2．4 高血压患者NLR与肾小球率过滤相关性及其诊断效率分析结果

以NLR为X，eGFR为Y作散点图，发现NLR与eGFR之间存在线性相关趋势，对两者进行线性分析，建立方程eGFR=a+bNLR，求得a=135．353(P＜0．05)，b=-13．846(P ＜0．05，见图 1)。线性分析显示高血压患者NLR与eGFR水平呈负性相关(r=-0．472，P ＜0．05)。作 ROC 曲线探索 NLR 诊断高血压肾损害的效率，结果显示NLR的曲线下面积为0．812(95%CI 0．760-0．864，见图2)。当 NLR切值取2．24时，其诊断效能最高，敏感性为73．4%，特异性76．2%。

图1 高血压患者NLR与eGFR散点图Figure 1 Relationship between NLR and eGFR in hypertension patients

图2 NLR的ROC曲线Figure 2 ROC of NLR for hypertension

3 讨论

高血压是肾脏功能受损的独立危险因素，它增加肾脏疾病的发病率以及肾衰竭的发生率和致死率。高血压导致的肾脏损害主要病理改变是小动脉内膜因压力负荷增加，引起缺血、缺氧，逐渐出现玻璃样变。目前研究发现，炎症可能直接参与了原发性高血压的病理发展过程，并且在高血压发生的前期就可能已经存在，其对高血压的病理损伤是持续存在的［9］。高血压肾损害主要发生在入球小动脉，病变血管管腔变窄，以致造成肾实质缺血、肾小球纤维化、肾间质纤维化等，使肾皮质逐渐变薄。另外，最近几年越来越多的临床研究证实炎症反应在高血压肾损害中起重要作用［10-12］。潘国忠等［13］研究发现hs-CRP可能是原发性高血压患者引起微量白蛋白尿的独立危险因素，该研究对166例新发高血压患者观察，发现高血压组hs-CRP高于正常对照组，Logistic多因素回归显示hs-CRP与反应肾功能状态的尿微量白蛋白/尿肌酐比值独立正相关。肾小球硬化的病理生理机制与动脉粥样硬化类似，炎症和脂质一起促进肾脏疾病的进展，因此慢性肾脏病也被认为是一种炎症性疾病，越来越多的研究表明炎症和氧化应激在慢性肾病的发展中扮演过重要的角色［14-17］。

炎症作用在高血压和慢性肾脏损害发病中的作用得到越来越多研究证实。已有研究发现白细胞总数及其在血液中最常见的淋巴细胞和中性粒细胞两亚群计数可作为炎症标志物与心血管疾病及其预后有关［18］，与白细胞计数相比，NLR是一个更好的远期死亡预测因子［19］。NLR作为简单易得并且可靠的炎症指标，目前成为研究的热点。NLR整合两种白细胞亚型的预测风险为单一危险因子，NLR增高反映了系统炎症的恶化，可以更好地反映机体的炎症、应激程度。据此推测NLR可能与原发性高血压患者早期肾损害有关，但是目前国内此类研究尚未见报道。

NLR与高血压的关系已经得到研究证实。Pusuroglu等［20］研究显示在单纯收缩期高血压患者中白细胞、中性粒细胞计数及NLR高于舒张期高血压及非高血压患者，且高中性粒细胞计数是单纯收缩期高血压的独立预测因子。Demir等［21］研究表明在非杓型高血压患者中NLR水平要明显高于杓形高血压患者，而且在非杓型高血压患者中白细胞计数和单核细胞计数要明显升高，NLR与血压水平呈正性相关，NLR可作为非杓型高血压的独立危险因素。而Sunbul等［22］研究发现在非杓型高血压患者NLR较杓型高血压患者明显增高，但经回归分析显示NLR并不是非杓型高血压患者独立预测因素。Kocyigit等［23］对195名肾功能四期的患者进行长期随访，发现NLR升高组较NLR降低组肾功能下降明显加快，NLR升高组患者有着更加明显的不良预后。

NLR与心血管疾病患者肾功能的关系也不断得到证实。Udeanu等［24］的回顾性研究显示在非ST段抬高型心肌梗死患者中炎症因子与肾损害程度呈明显正性相关。Braga等［25］进行的一项横断面研究纳入1 273例成人高血压患者，包括1 052例肾功能异常和221例肾功能正常者，分析成人高血压患者肾功能不全的等级与hs-CRP、红细胞沉降率和NLR等炎症标记物的关系，研究结果表明以上三个炎症因子与高血压患者肾功能损害存在明显相关性。Solak等［26］对225例中度到重度的慢性肾病患者研究结果发现NLR随着肾病患者从3期到5期患病程度加重而显著增加。Okyay等［27］研究NLR在慢性肾病患者不同阶段的变化，研究纳入30例透析前期患者、40例血液透析患者、35例腹膜透析患者和30名健康受试者，数据分析结果显示，所有肾病患者的NLR水平明显高于健康受试者，与单纯肾病无高血压的患者相比，慢性肾病合并高血压者的NLR水平明显升高。Binnetoĝlu等［28］回顾性分析了NLR与反映慢性肾病患者肾功能的尿白蛋白之间的关系，研究结果显示，NLR水平在合并蛋白尿的慢性肾病组最高，与单纯慢性肾病组正常对照组比较均显著升高，相关性分析显示NLR与尿白蛋白呈正性相关。诸多研究表明，NLR与高血压及肾功能受损程度有着密切关系。本文通过入选的原发性高血压患者对之进行了相关分析。

本研究以新发未经治疗的原发性高血压患者为研究对象，探讨NLR与原发性高血压患者早期肾功能损害之间的关系。数据分析结果显示:高血压患者的NLR水平明显高于体检健康者;高血压伴早期肾功能损害组患者NLR水平高于肾功能正常组及体检健康者;Pearson相关分析显示，高血压患者的NLR与eGFR呈负性相关;多因素Logistic回归分析显示，在校正了体重指数、脉压差、血尿酸及超敏C反应蛋白后，NLR仍是高血压早期肾功能损害的独立危险因素;作ROC曲线探索NLR诊断高血压肾损害的效能，显示NLR的曲线下面积为0．812，当NLR切值取2．24时，其诊断效能最高，敏感性为73．4%，特异性76．2%。本研究还发现在原发性高血压肾功能受损组的体重指数、脉压差、血尿酸及超敏C反应蛋白均高于高血压肾功能正常组及对照组，这与以往研究［29，30］结果一致。由此可得出结论:NLR与原发性高血压患者eGFR呈负性相关;NLR可作为高血压患者早期肾脏损伤的独立危险因素。在原发性高血压患者NLR随着肾功能减退而升高，故NLR可能在一定程度上反映原发性高血压患者肾功能损害的程度。本研究结果再次表明炎症因子参与了高血压肾脏损害的发生、发展。

总之，本研究发现在原发性高血压患者NLR与eGFR水平呈负性相关，NLR可能成为高血压患者早期肾损害的独立预测因素。由于其简单、经济、易得，NLR包含了两种白细胞亚型的信息，较任意单一指标具有更高的预测价值，希望能够为临床医生及早发现高血压早期肾功能损害、阻止高血压肾病发生提供指导意义。本研究不足之处是样本量略小及患者年龄偏大，以及采用MDRD简化公式估算肾小球滤过率可能对结果有一定影响。希望今后有更大规模人群研究及长期随访的预后观察研究为NLR预测原发性高血压早期肾损害方面提供更充足循证医学证据。

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