中国内陆地区恶性肿瘤家族史与胃癌发病风险的meta分析

雷 星，金 犇，杨薇粒，单 涛(延安大学附属医院普外科，延安 76000;西安交通大学医学部;西安交通大学第二附属医院普外科;共同第一作者;通讯作者，E-mail:cxj84009@6．com;共同通讯作者，E-mail:shantao8004@6．com)

胃癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率居全球恶性肿瘤的第四位，病死率居全球恶性肿瘤的第二位［1］。据世界卫生组织统计，2012年全球共有72．3万人因胃癌死亡。中国、日本和韩国的胃癌总人数约占全球胃癌总人数的70%左右［2，3］。目前许多研究对可能与胃癌发病相关的因素进行分析，认为能促进胃癌发生的因素包括:恶性肿瘤家族史、吸烟、饮食习惯、生活习惯、情绪状态和地理环境等［4］。分子生物学研究报告亦证实了若干个与胃癌发病相关的基因，如人类表皮生长因子受体2(HER2)和血管内皮生长因子(VEGF)的突变和过表达与胃癌的发生、转移显著相关［5］。然而，现有的研究临床资料尚无有关家族聚集性的胃癌基因的报道，同时缺少循证医学的证据证明恶性肿瘤家族史与胃癌发生的关系和关联强度。本研究根据2000-2015年间关于国内不同省直辖市和自治地区的病例对照研究资料，进行meta分析，综合定量分析胃癌家族史和恶性肿瘤家族史与胃癌发生的关系和关联强度，为构建中国胃癌发病风险评估提供数据支持，为进一步探索胃癌发病的病因提供线索。

1 资料与方法

1．1 资料来源

以恶性肿瘤家族史、胃癌、危险因素、病例对照研究为关键词，从中国知网、万方数据、维普数据检索2000-2015年发表的文献，检出公开发表的有关恶性肿瘤家族史或危险因素与胃癌发病关系的文献447篇。

1．2 文献纳入标准和排除标准

纳入标准:2000-2015年国内已公开发表的研究有关恶性肿瘤家族史的独立的病例对照研究。病例组均为病理明确诊断为胃癌的患者，对照组为正常人或非消化系统恶性疾病患者。文献的研究结果中均提供OR值及其95%CI或者可以换算成OR值及其95%CI的基础数据。有明确的样本量。

排除标准:重复报告的研究纳入样本量最大或最新的研究，剔除其余研究。剔除样本量信息太少(＜100例)或者数据描述不详、无原始数据的研究。综述性文献、回顾性研究及低质量研究。最终确定关于恶性肿瘤家族史与胃癌发病关系研究的相关文献且符合纳入标准的文献18篇。

文献筛查结果:根据检索关键词在中国知网、万方数据和维普网检索到2000-2015年国内公开发表的文献447篇，排除重复文献和综述性文献393篇，排除未提及肿瘤家族史文献27篇，排除资料缺如者6篇及回顾性研究3篇，最终meta分析纳入18篇病例对照研究(文献筛查流程图见图1)。

图1 文献筛查流程图Figure 1 Flowchart of literature search strategy

1．3 文献资料质量评分

依据Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文献评价量表(中文版)对每篇文献进行质量评价。评价内容包括病例确定是否恰当、病例的代表性、对照的选择、对照的确定、设计和统计分析时考虑病例和对照的可比性、暴露因素的确定、采用相同的方法确定病例和对照组暴露因素、无应答率。该量表采用星级系统的半量化原则，符合条件者记1分，满分为9分，7分以上者为可信度高的文献。

1．4 文献信息摘录与数据分析

由两位作者分别对文献信息进行摘录，核对完毕后对有异议者讨论确定。摘录信息包括:第一作者姓名、发表时间、发表刊物、研究类型、样本例数、病例及对照来源、数据分析方法、比值比(odd radio，OR)或相对危险度(relative risk，RR)及95%CI。应用Review manager 5．1软件进行meta分析，将比值比或相对危险度进行合并、根据纳入研究的一致性检验结果，分别采用固定效应模型或随机效应模型。

1．5 统计学分析方法

本研究按照meta分析要求整理数据并建立数据库，采用国际 Cochrance协作网提供的 Revman 5．1软件进行数据综合分析处理。连续性变量选择加权均数差(weighted mean difference，WMD)及加权均数差的95%可信区间(confidence interval，CI)来表示，二分类变量采用OR及OR的95%可信区间来表示。为采用一般倒方差法(generic inverse variance)进行二分类变量分析，本研究采用以下公式:SE=［ln(OR/RR-upper)-ln(OR/RR-lower)］/3．92。对原始文献中的95%CI转换为SE值后输入软件。对于异质性处理，本研究采用《Cochrance系统评价员手册》推荐的Cochrance Q检验方法。当I2值低于25%时表明具有同质性，采用固定效应模型;当I2值超过25%时表明存在异质性，采用随机效应模型;当I2值大于50%时不宜进行meta分析。由此得合并OR值和95%置信区间，并由所得的Z值和P值来判断统计学差异。根据Revman 5．1软件自动生成的森林图和漏斗图来判断相关性及研究的偏倚性。对所有纳入研究的胃癌家族史和恶性肿瘤家族史资料进行回归分析，若漏斗图图形基本对称，说明结果发表偏倚较小，反之说明结果发表偏倚较大。

2 结果

2．1 文献资料基本情况

该研究共纳入文献18篇［6-23］(见表1)，研究类型均为病例对照研究，病例总例数为4 177例，对照总例数为7099例。研究胃癌家族史与胃癌发病关系的文献6篇(见表2)，恶性肿瘤家族史与胃癌发病关系的文献14篇，其中2篇［9，10］将胃癌家族史与胃癌发病关系以及恶性肿瘤家族史与胃癌发病关系均进行了报道。本研究分析所纳入各研究的原始数据见表3。

表1 2000－2015年胃癌家族史和恶性肿瘤家族史与胃癌发病关系的病例对照研究Table 1 Case-control studies published from 2000 and 2015 on the relationship between family history of gastric cancer or malignant tumor and onset risk of gastric cancer

表2 胃癌家族史与胃癌发病关系的病例对照研究资料 (例)Table 2 Case-control studies on relationship between family history of gastric cancer and onset risk of gastric cancer(cases)

表3 恶性肿瘤家族史与胃癌发病关系的病例对照研究的多因素Logistic回归分析资料Table 3 Multi-factor Logistic regression analysis of case-control studies on relationship between family history of malignant tumor and onset risk of gastric cancer

2．2 胃癌家族史与胃癌发病关系meta分析结果

纳入研究文献6篇，其中5篇均报道了胃癌家族史与胃癌发病关联性具有统计学意义，1篇报道单因素分析结果无统计学意义，经多因素调整后，胃癌家族史与胃癌发病的关联系具有统计学意义。异质性检验存在低度异质性(25%＜I2=45%＜50%)，选用随机效应模型进行合并，其合并OR值为3．25(95%CI 2．48-4．27，见图2)。

2．3 恶性肿瘤家族史与胃癌发病关系meta分析结果

纳入研究文献13篇，均报道了肿瘤家族史与胃癌发病关联性具有统计学意义。另一篇文献［16］的Logistic多因素分析中没有提示肿瘤家族史与胃癌发病具有显著相关性。异质性检验存异质性无统计学意义(I2=0%)，选用固定效应模型对多因素Logistic分析结果进行合并。合并前对每组Logistic多因素分析结果进行换算，换算公式为SE=［In(OR-upper)-In(OR-lower)］/3．92。其合并OR 值为1．37(95%CI 1．18-1．59，见图3)。

图2 胃癌家族史meta分析结果Figure 2 Meta-analysis of family history of gastric cancer

图3 恶性肿瘤家族史meta分析结果Figure 3 Meta-analysis of family history of malignant tumor

2．4 恶性肿瘤家族史与胃癌发病关系的发表偏倚

漏斗图图形基本对称，说明结果发表偏倚较小，表明本研究评价具有一定的说服力和可信度(见图4)。

3 讨论

关于胃癌病因研究指出，慢性胃病史、恶性肿瘤家族史、吸烟、大量饮酒史、饮食结构、生活环境和心理情绪因素等都与胃癌发病有关［24］。而值得关注是肿瘤家族史作为胃癌危险因素的研究国内外结果不完全相同。大规模的流行病学调查结果显示，随着环境恶化和生活水平的快速提升，近年来胃癌的发病率及死亡率呈现一定的上升趋势，但是在总体水平上变化不大。这说明环境因素、饮食结构等外在因素对胃癌发病的影响并没有发挥主导作用，而遗传因素和家族史等内在因素可能是胃癌发病的根本因素［4］。因此本研究着重从胃癌家族史和恶性肿瘤家族与胃癌发病的关联性出发，整理了15年来国内不同地区胃癌研究的论文，运用meta分析对胃癌家族史和恶性肿瘤家族史进行整合归纳，其中胃癌家族史的合并OR值为3．28，恶性肿瘤家族史的合并OR值为1．37。由此可知，胃癌家族史与胃癌发病的关联性强于恶性肿瘤家族史。

图4 恶性肿瘤家族史结果发表偏倚分析Figure 4 Publication bias analysis of family history of malignant tumor

胃癌是多种危险因素长期作用的结果，其中遗传因素正在被人们不断地重视并试图通过绘制癌症基因图谱来剖析其发病过程，如ras基因、HER2基因、p53基因和VEGF基因在内的大量癌基因及抑癌基因不断地被发掘和深入研究［1］。本研究的结果显示，直系一级亲属的胃癌家族史与胃癌发病具有强关联性，但是由于胃癌的高发年龄集中在55-70岁，因此临床研究尚不能对某一个家系进行纵向的系统回顾，从而阻碍了对胃癌的遗传因素研究。与胃癌相关的危险因素除家族史外，还有很多其他因素［2］。由于疾病的发生是由环境与基因综合作用的结果，因此尚不能孤立地从胃癌家族史或恶性肿瘤家族史来判断胃癌的发生、发展和预后。因此，通过大规模的流行病学研究和临床资料研究来建立适合中国胃癌发病风险评估的模型是“大数据”时代研究胃癌的有效工具。

Meta分析旨在通过科学、系统的方法对一系列类似的科学研究进行整合归纳并综合分析评估，提高统计效能，从而为临床诊疗提供一个量化的指标。发表偏倚是影响meta分析结果准确性和可靠性的重要因素，本研究运用Review manager 5．1的分析功能，通过绘制漏斗图来判断发表偏倚，结果显示本研究中所纳入的文章具有较小的偏倚性，可以进行meta分析且分析结果可靠。

总之，恶性肿瘤家族史增加胃癌发病风险，其中胃癌家族史高于整体肿瘤的风险，对于有胃癌家族史人群定期体检非常重要，早诊和早治是提高生存率的关键。

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