辛伐他汀联合氨氯地平及复方盐酸阿米洛利逆转高血压左室肥厚的效果

杨竞霄，张志敏，艾永飞(第四军医大学附属唐都医院心内科，西安 710038;通讯作者，E-mail:eLfy@163．com)

目前公认，高血压所致的左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是引起各种心血管并发症的独立危险因素［1］，故逆转LVH可改善高血压病的预后，因而积极防治LVH具有重要的临床意义。研究表明，钙离子拮抗剂、利尿剂具有逆转高血压LVH的作用［2，3］。辛伐他汀是羟甲基戊二酸甲酰辅酶A还原酶抑制剂(HMGCoA)，属他汀类药物，具有降脂作用;近年来，国内外学者［4-6］提出他汀类药物具有非调脂作用包括抗炎、改善内皮功能、抑制心脏成纤维细胞增殖等。而氨氯地平+复方盐酸阿米洛利作为基础降压药物及与辛伐他汀联用对原发性高血压患者血压和LVH的影响目前尚无相关研究，本研究旨在探讨辛伐他汀联用钙离子拮抗剂及利尿剂对血压水平及逆转高血压左室肥厚的影响，从而为临床防治高血压LVH提供一种优化的联合治疗方案。

1 资料和方法

1．1 研究对象

入选标准:按2013年中国高血压防治指南提出的高血压病诊断标准:高血压1级，160 mmHg＞收缩压≥140 mmHg和/或100 mmHg＞舒张压≥90 mmHg;高血压2级，180 mmHg＞收缩压≥160 mm-Hg和/或110 mmHg＞舒张压≥100 mmHg;高血压3级，收缩压≥180 mmHg和/或舒张压≥110 mm-Hg。确诊为原发性高血压的患者，心功能2级，同时经超声心动图确诊伴有LVH，停用原服用的降压药物，经14 d的洗脱期后血压达到入选标准(180 mmHg＞收缩压≥140 mmHg和/或110 mmHg＞舒张压≥90 mmHg)，有的患者出现头晕、心悸或头痛等症状较重需服用降压药物控制不予入组。据以上标准，入选男性27例，女性32例，共59例。患者年龄50-79岁，平均(57±5)岁。排除不稳定性心绞痛、继发性高血压、严重的肾脏及肝脏疾病、急性心脑血管事件(3个月内)、痛风、恶性肿瘤、妊娠以及对研究药物有过敏和明确禁忌证的患者。本项研究已经通过中国医学科学院阜外心血管病医院伦理委员会批准，所有患者均已签署知情同意书。

LVH的确定:采用美国GATEWAY超声诊断仪连续测定3个心动周期的舒张期室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(PWT)和左心室舒张末期内径(LVDd)，均取其均值。根据 Devereux［7］公式，计算左室重量(LVM)(g)=1．04［(LVDd+IVST+LVPWT)3-LVDd3］-13．6;体表面积(BSA)(cm)2=［0．006 ×身长(cm)+0．012 8 ×体质量(kg)］-0．152 9;左室质量指数(LVMI)=LVM/BSA;LVMI:男＞134 g/m2，女 ＞110 g/m2为 LVH 的诊断标准［7，8］。

1．2 方法

1．2．1 实验分组 随机号由抽取容器中单双号编码的纸条产生。将59例患者随机分配到氨氯地平+复方盐酸阿米洛利(氨+阿)组(41例)和氨氯地平+复方盐酸阿米洛利+辛伐他汀组(氨+阿+辛)组(18例)。患者的血脂水平相当，两组患者的用药分别为:氨氯地平2．5 mg/d+复方盐酸阿米洛利1片/d;氨氯地平2．5 mg/d+复方盐酸阿米洛利1片/d+辛伐他汀20 mg/d。以上药物均由苏州东瑞制药有限公司提供。

1．2．2 相关指标的测定 ①血压测定:所有患者均停服正在服用的降压药14 d洗脱期，血压水平:180 mmHg≥收缩压≥140 mmHg和/或110 mmHg≥舒张压≥90 mmHg，若血压高于180/110 mmHg以上，为免出现脑血管意外及其他意外情况而不选择，间隔5-10 min，测血压1次，连续测量3次，以3次的平均血压值作为治疗前的基础血压。②LVST、LVPWT、MI、E/A及EF值的测定:患者左侧卧位，取胸骨旁长轴观，在二维超声的指导下，测量室间隔厚度(IVS)，左室后壁厚度(LVPW)，左室舒张末期内径(LVDd);取心尖四腔心切面，测量左室舒张早期二尖瓣血流峰速度(E)及晚期血流峰速度(A)，计算E/A比率。用简化Simpson法测量左室射血分数(LVEF)，在四腔心切面上人工描绘左室收缩末期和舒张末期面积，输入数据机器自动生成LVEF数值。

1．3 统计学处理

2 结果

2．1 一般资料

治疗前两组患者的年龄、性别、胆固醇(TC)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、IVST、LWM、LVMI、E/A比值以及EF值比较差异均无统计学意义(见表1)。

表1 两组患者一般资料及相关指标的比较Table 1 Comparison of general information and relative indexes between two groups

2．2 治疗前后两组血压的变化

两组治疗后收缩压和舒张压均显著下降，与治疗前比较差异非常显著(P＜0．01)，但两组间治疗后收缩压及舒张压的差异无统计学意义(P＞0．05，见表2)。

2．3 治疗前后两组心脏结构的比较

治疗后两组的IVST、LVPWT、LVM 及LVMI均较治疗前显著地降低(P＜0．01)。治疗后氨+阿+辛治疗组的上述各指标与氨+阿治疗组比较差异显著(P ＜0．05，见表3)。

表2 治疗前后两组血压变化的比较(±s)Table 2Changes of blood pressure before and after treatment in two groups(±s)

表2 治疗前后两组血压变化的比较(±s)Table 2Changes of blood pressure before and after treatment in two groups(±s)

与治疗前比较，*P＜0．01

组别 SBP(mmHg)DBP(mmHg)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后氨 + 阿组 157．12 ±3．97 124．14 ±5．87* 96．55 ±6．81 81．30 ±4．36*氨 + 阿 +辛组 156．98 ±4．89 123．24 ±4．28* 97．12 ±5．11 80．51 ±3．26*

表3 治疗前后两组反映心脏结构的指标的比较(±s)Table 3Comparison of indicators of the heart structure before and after the treatment in two groups(±s)

表3 治疗前后两组反映心脏结构的指标的比较(±s)Table 3Comparison of indicators of the heart structure before and after the treatment in two groups(±s)

与治疗前比较，*P＜0．01;治疗后与氨+阿组比较，#P＜0．05

n IVST(mm)LVPWT(mm)组别LVM(g)LVMI(g/m2)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后氨 + 阿组 41 11．73 ±1．83 9．59 ±2．50* 11．20 ±1．54 9．41 ±1．21* 321．96 ±16．77 274．48 ±14．81*169．77 ±12．82 150．76 ±7．28*氨 + 阿 + 辛组 18 11．89 ±1．64 8．82 ±1．25*#11．71 ±0．76 8．05 ±1．39*#327．63 ±17．38 271．58 ±16．21*#169．21 ±9．80 146．19 ±8．91*#

2．4 治疗前后两组心功能的比较

治疗后两组患者的E/A值，分别由0．66±0．07和0．64 ±0．12升至0．75 ±0．23 和0．78 ±0．29，并有非常显著差异(P＜0．01)，且氨+阿+辛治疗组较氨+阿治疗组升高的更为明显(P＜0．05，见图1)。治疗后两组患者的LVEF值，分别由(64．23±4．27)% 和 (63．46 ± 2．13)% 上升至 (65．30 ±3．49)%和(66．21 ±3．07)%，差异非常显著(P ＜0．01)，且氨+阿+辛治疗组较氨+阿治疗组升高的更为明显(P ＜0．05，见图2)。

图1 两组治疗前后E/A值的变化Figure 1 Changes of E/A before and after treatment in two groups

2．5 随访情况及不良反应

氨+阿治疗组失访1例患者，氨+阿+辛治疗组2例患者因出现明显的头痛、眩晕、疲劳、体重减轻等不良反应而退出研究，此3例未纳入统计。其余患者对药物的耐受性良好。氨+阿治疗组无明显不良反应，氨+阿+辛治疗组出现2例，发生率较氨+阿治疗组高。

图2 两组治疗前后左室射血分数的变化Figure 2 Changes of EF before and after treatment in two groups

3 讨论

临床资料表明，高血压左室肥厚(LVH)是高血压心脏损害最具有特征性的病变之一，是心血管病事件的独立危险因素［9］，而不同的抗高血压药物对高血压LVH的影响不同。大量临床研究表明，钙离子拮抗剂、利尿剂等药物均具有逆转高血压LVH的作用［2，3］。近年来，有关他汀类调脂药物是否具有逆转高血压LVH的作用及其可能机制已受到国内外的关注。

氨氯地平属于长效二氢吡啶类钙拮抗剂，可拮抗血管平滑肌细胞外的钙离子钙离子通道(慢通道)进入细胞，舒张血管平滑肌，扩张外周小动脉，使外周阻力降低，从而达到降压的效果;另外，通过阻滞心肌细胞内钙超载而具有逆转LVH的效果。复方盐酸阿米洛利包含阿米洛利(保钾利尿剂)和氢氯噻嗪(排钾利尿剂)，两者合用有利于保持钾平衡，具有降压及逆转LVH的作用。文献报道，联合应用降压药物比单一用降压药物降压和逆转LVH效果好［10］。本研究选择长效钙拮抗剂(氨氯地平)及利尿剂(复方盐酸阿米洛利)作为控制血压的基础用药，并联合应用辛伐他汀后观察对血压、心脏结构、心功能的影响。

结果表明，在血压方面，两组治疗后收缩压和舒张压均显著下降，与治疗前比较差异非常显著;但两组治疗后收缩压及舒张压比较差异无统计学意义，说明辛伐他汀不具有降压作用。

结果显示，在在心脏结构方面，两组治疗后室间隔厚度、左室后壁厚度、左室重量、左室重量指数较治疗前有明显的改善;而联用辛伐他汀后较应用氨氯地平+复方盐酸阿米洛利治疗后均有显著降低，表明辛伐他汀对于心脏结构有明显的改善作用。

本研究还显示，在心功能方面，应用氨氯地平+复方盐酸阿米洛利治疗后，E/A比值及EF值有显著增高;而联用辛伐他汀后，E/A比值及EF值与单用氨氯地平+复方盐酸阿米洛利治疗组比较有统计学差异，表明辛伐他汀对于心功能的改善有明显的加强作用。

以上结果显示，辛伐他汀具有有逆转高血压左室肥厚及改善心功能的效果，但辛伐他汀逆转心肌肥厚的作用并非通过降压作用来完成的，那么，辛伐他汀逆转高血压心肌肥厚的作用是通过何种机制完成的?

辛伐他汀是一种他汀类调脂药物，主要作用是减少胆固醇的合成，降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平［11］。大量临床研究证实，他汀类药物所带来的临床益处已大大超过其调脂作用［12］，故有关他汀类药物降低胆固醇以外的作用越来越受到重视。目前除了比较肯定他汀类药物具有调脂作用外，还具有改善血管内皮功能、调节细胞凋亡、抑制血管平滑肌细胞(VSMC)增殖和迁移、抗炎、抗血小板聚集和影响细胞黏附等作用［13-15］。研究表明，他汀类药物拮抗血压及心血管重建的机制可能如下:①调节AngⅡ受体的表达。Ichiki等［16］研究表明他汀类药物可通过干预AT1受体的表达，产生调节血压和改善心血管重构的双重作用。②改善血管内皮功能，促进NO合成。他汀对可直接激活内皮细胞的一氧化氮合成酶(NOS)，引起培养的内皮细胞NO 的迅速释放［17］;Faries等［18］的研究表明，他汀类药物使内皮细胞NOS mRNA表达上调，提高NOS活性;他汀类药物还可显著减少内皮细胞表面黏附分子(如P选择素、E选择素、细胞间黏附分子等)的表达，从而防止内皮细胞功能紊乱［19］。③抑制血管平滑肌细胞(VSMC)及心脏成纤维细胞的增殖和迁移，减轻心室重构。④抗氧化作用。适量的活性氧对机体的防御功能和维持细胞生长有利，但过量可造成内皮功能失调和VSMC增殖等［20］，辛伐他汀能够改善AngⅡ诱致的大鼠心肌细胞肥大，而这种作用与其减少超氧阴离子产物和细胞内的氧化反应关联，推测他汀类药物改善心室重构可能与其抗氧化作用有关。以上资料表明，临床观察结果与基础实验研究结果相一致。由此可见，辛伐他汀具有逆转心肌肥厚作用，并增强钙拮抗剂联合利尿剂逆转高血压LVH的效果。

综上所述，氨氯地平、复方盐酸阿米洛利二者联用可有效地控制血压，具有逆转左室肥厚的作用，在联合应用辛伐他汀后逆转左室肥厚的作用更明显，显示辛伐他汀有逆转高血压LVH的作用，从而为临床高血压LVH患者提供一种优化的治疗方案，在应用降压药的同时联用他汀类药物可有效地逆转心肌重塑，改善高血压LVH患者的预后，提高患者的生活质量。

［1］Vinyoles E，Soldevila N，Torras J，et al．Prognostic value of nonspecific ST-T changes and left ventricular hypertrophy electrocardiographic criteria in hypertensive patients:16-year follow-up results from the MINACOR cohort［J］．BMC Cardiovasc Disord，2015，15:24．

［2］Jaleta GN，Gudina EK，Getinet W．Left ventricular hypertrophy among black hypertensive patients:focusing on the efficacy of angiotensin converting enzyme inhibitors［J］．BMC Res Notes，2014，7:45．

［3］Silangei LK，Maro VP，Diefenthal H，et al．Assessment of left ventricular geometrical patterns and function among hypertensive patients at a tertiary hospital，Northern Tanzania［J］．BMC Cardiovasc Disord，2012，12:109．

［4］黄珮．瑞舒伐他汀对高血压合并动脉粥样硬化患者内皮功能及内皮型氧化亚氮合酶基因表达的影响［J］．实用临床医药杂志，2013，17(17):5-8．

［5］胡萍．瑞舒伐他汀对老年高血压患者脉压及抗炎抗氧化的影响［J］．湖北民族学院学报:医学版，2014，31(2):34-36．

［6］曹蕾．他汀类药物干预心肌纤维化的机制［J］．东南大学学报:医学版，2012，31(4):496-500．

［7］Devereux RB，Alonso DR，Lutas EM，et al．Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy:comparison to necropsy findings［J］．Am J Cardiol，1986，57(6):450-458．

［8］王静，段春林，国人正常左室质量指数的探讨［J］．中华心血管病杂志，1996，24(3):233-234．

［9］Fu M，Zhou J，Qian J，et al．Adiponectin through its biphasic serum level is a useful biomarker during transition from diastolic dysfunction to systolic dysfunction-an experimental study［J］．Lipids Health Dis，2012，11:106．

［10］景晓娟．氨氯地平联合替米沙坦及复方盐酸阿米洛利治疗高血压和左室肥厚的效果及其与瘦素的关系［J］．心脏杂志，2009，21(3):367-370．

［11］Werner M，Atil B，Sieczkowski E，et al．Simvastatin-induced compartmentalisation of doxorubicin sharpens up nuclear topoisomerase Ⅱ inhibition in human rhabdomyosarcoma cells［J］．Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2013，386(7):605-617．

［12］Sandoval-Usme MC，Umana-Perez A，Guerra B，et al．Simvastatin impairs growth hormone-activated signal transducer and activator of transcription(STAT)signaling pathway in UMR-106 osteosarcoma cells［J］．PLoS One，2014，9(1):e87769．

［13］秦晋梅．他汀类药物的抗炎作用［J］．中国动脉硬化杂志，2004，12(3):363-366．

［14］覃军．他汀类药物对血管平滑肌细胞的直接作用及其意义［J］．中国动脉硬化杂志，2000，8(4):373-375．

［15］ 谢良地．HMG-CoA还原酶抑制剂的非调脂作用及机制(上)［J］．高血压杂志，2004，12(3):265-269．

［16］Ichiki T，Takeda K，Tokunou T，et al．Downregulation of angiotensinⅡtype 1 receptor by hydrophobic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in vascular smooth muscle cells［J］．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2001，21(12):1896-1901．

［17］Kamide K，Hori MT，Zhu JH，et al．Insulin and insulin-like growth factor-I promotes angiotensinogen production and growth in vascular smooth muscle cells［J］．J Hypertens，2000，18(8):1051-1056．

［18］Faries L，Rohan DI，Wyers MC，et al．Vascular smooth muscle cells derived from atherosclerotic human arteries exhibit greater adhesion，migration，and proliferation than venous cells［J］．J Surg Res，2002，104(1):22-28．

［19］Shah K．Apolipoprotein A-I/HDL infusion therapy for plaque stabilization-regression:a novel therapeutic approach［J］．Curr Pharm Des，2007，13(10):1031-1038．

［20］Zhou J，Li W，Xie Q，et al．Effects of simvastatin on glucose metabolism in mouse MIN6 cells［J］．J Diabetes Res，2014，2014:376570．