促红细胞生成素治疗老年患者医院获得性急性肾损伤的临床研究

张舟 刘洪梅 李晋莹 赖玉萍 曹少芳 梁吒吒 李舸 李明

广东省佛山市顺德区桂洲医院内四科，广东佛山528305

促红细胞生成素治疗老年患者医院获得性急性肾损伤的临床研究

张舟 刘洪梅 李晋莹 赖玉萍 曹少芳 梁吒吒 李舸 李明

广东省佛山市顺德区桂洲医院内四科，广东佛山528305

目的探讨促红细胞生成素（EPO）在老年患者医院获得性急性肾损伤（HA-AKI）防治中的作用。方法将广东省佛山市顺德区桂洲医院2013年5月～2014年5月住院的老年HA-AKI患者80例随机分成治疗组40例和对照组40例。对照组给予停用肾毒性药物、解除梗阻、补充血容量、抗感染及纠正酸中毒、防治电解质紊乱、营养支持等，对符合血液净化指征的给予血液透析治疗。治疗组在对照组的基础上，接受rHu-EPO 50 U/kg隔日1次，皮下注射治疗，连续12周。观察患者治疗前后血压［收缩压（SBP）、舒张压（DBP）］、尿量、血红蛋白（Hb）、血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）、血钾（K+）、肾小球滤过率（eGFR）［慢性肾脏病流行病学合作研究公式（CKD-EPI）］、住院日、住院费用、病死率。采用SPSS 18.0统计软件进行统计分析。结果与治疗前比较，两组治疗后SBP、DBP均显著降低，尿量明显增加，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者治疗后贫血均得到不同程度的纠正，但对照组治疗前后比较差异无统计学意义（P＞0.05）；而治疗组治疗后Hb明显上升，差异有高度统计学意义（P＜0.01）；组间比较，差异亦有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后SCr、BUN、eGFR、K+水平较治疗前明显好转，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组治疗后SCr、BUN、eGFR水平比较，差异亦有统计学意义（P＜0.05）。治疗组比对照组住院时间明显缩短，住院费用明显降低，病死率明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论采用EPO对老年患者HA-AKI进行干预，能够促进老年HA-AKI患者肾脏损伤的修复，保护其肾功能，缩短住院时间和减少住院费用，降低其病死率，且副作用少，值得临床推广。

促红细胞生成素；医院获得性急性肾损伤；老年患者

近半个世纪来，中国是世界上人口寿命延长最显著的国家，老龄人口比例明显增加。老年人急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）发病率显著高于其他人群，且老年AKI病死率达50%左右［1］。多项关于药物对AKI保护作用的随机对照试验发现，袢利尿剂、多巴胺、利钠肽、胰岛素样生长因子-1以及甲状腺素相对于安慰剂对AKI的预后并无明确的保护作用，持续肾脏替代治疗对比间断透析也无明显优势［2］。这就为AKI的治疗提出了新的要求，探寻一种安全、经济、有效的药物来治疗干预AKI显然有着重要的临床意义。近年来研究发现，在心脏手术之后尽早预防性使用他汀类药物，重组人促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）等可以预防肾脏损伤［3］。本研究采用前瞻、随机、对照研究，采用大剂量EPO对老年患者医院获得性急性肾损伤（hospital-acquired acute kideny injury，HA-AKI）进行干预，取得了良好效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 诊断标准

①具有医源性因素，如治疗过程中导致的低血容量、使用药物、手术、感染、原发病未及时控制或其他治疗等。②AKI定义参照2012年改善全球肾脏病预后组织（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）的定义，即符合以下情况之一者即可被诊断为AKI：48 h内血肌酐（SCr）升高超过26.5 μmol/L（0.3 mg/dL）；SCr升高超过基线1.5倍——确认或推测7 d内发生；尿量＜0.5 mL/（kg·h），且持续6 h以上。

1.2 病例筛选

1.2.1 入组标准①年龄＞65岁且＜85岁。②院内发生的AKI：SCr绝对升高0.3 mg/dL（26.5 μmol/L）以上，或相对升高＞50%；尿量＜0.5 mL/（kg·h）。发病时间＞6 h。③生命体征平稳，预期生存期＞3个月。④可以耐受EPO治疗，对该药无过敏。⑤签署知情同意书。

1.2.2 排除标准①对EPO过敏者；②合并难以控制的高血压；③合并恶性肿瘤；④有严重的高凝倾向；⑤研究者判定其不适合作为受试者。

1.3 一般资料

选择广东省佛山市顺德区桂洲医院2013年5月～2014年5月符合上述标准的HA-AKI老年住院患者80例，其中男45例，女35例；年龄65～85岁，平均（75.2±8.4）岁；HA-AKI原因：肾前性灌注不足15例，肾毒性药物18例，各种手术14例，肾后性梗阻8例，各种感染16例，其他9例。将所有患者随机分成治疗组（40例）和对照组（40例），两组患者性别、年龄、病因等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会通过，患者知情同意并签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较（例）

1.4 方法

对照组患者入院后给予病因治疗，如停用肾毒性药物、解除梗阻、补充血容量、抗感染及纠正酸中毒、防治电解质紊乱、营养支持等，对符合血液净化指征的给予血液透析治疗。治疗组在对照组的基础上，接受rHu-EPO（北京四环生物制药有限公司生产，批准文号：国药准字S20020045）50 U/kg，隔日1次，皮下注射治疗，连续12周。

1.5 观察指标

观察并记录两组患者血压［收缩压（SBP）、舒张压（DBP）］、尿量、血红蛋白（Hb）、SCr、尿素氮（BUN）、血钾（K+）、肾小球滤过率（eGFR）［慢性肾脏病流行病学合作研究公式（CKD-EPI）］、住院日、住院费用、病死率。

1.6 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，符合正态分布的采用独立样本t检验，计数资料采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血压、尿量、血红蛋白水平比较

两组治疗前血压、尿量、血红蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，两组治疗后SBP、DBP均显著降低，尿量明显增加，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组治疗前后Hb水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组治疗后Hb水平较治疗前显著上升（P＜0.01）。治疗后两组血压、尿量比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组治疗后Hb与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后血压、尿量、血红蛋白水平比较（x±s）

2.2 两组治疗前后血肌酐、尿素氮、肾小球滤过率、血钾水平比较

治疗前两组SCr、BUN、K+、eGFR水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前比较，两组治疗后SCr、BUN、eGFR、K+明显好转，差异有统计学意义（P＜0.05）；且两组治疗后SCr、BUN、eGFR水平比较，差异亦有统计学意义（P＜0.05），而两组治疗后K+的水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.3 两组住院日、住院费用及病死率比较

治疗组比对照组住院时间明显缩短，住院费用明显降低，病死率明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组住院日、住院费用、病死率比较

2.4 副作用

所有患者未出现血栓栓塞疾病等并发症。

3 讨论

急性肾损伤是常见的内科急症，特别是在重症监护病房中，发生AKI的概率为20%～40%，其中一半是年龄大于65岁的老年人［4］。近年来，AKI的诊断率正以每年11%的速度在增长，在老年人群中更常见，许多文献结果证实，老年人更易发生AKI［5-7］。AKI的发生与年龄之间存在明显的相关性［8］，分析原因可能为老年人的肾脏组织结构及全身血流动力学、内分泌代谢改变，导致肾脏功能逐年下降，细微的打击就可能造成SCr明显增高，同时老年人常合并心血管疾病及其他基础疾病，常常需多种药物联合治疗，这也增加了老年人AKI的发生率。而HA-AKI是住院患者死亡的重要原因之一，一旦出现HA-AKI，则其住院时间明显延长，医疗费用明显增高，其病死率也明显增加。老年HA-AKI的病因复杂，危险因素较多，主要为肾毒性药物、感染、肾前性灌注不足、各种手术及肾后性梗阻等［9］与本研究的病因相似。

有研究报道，SCr上升≥0.5 mg/dL，死亡风险上升6.5倍，且AKI患者住院天数延长3.5 d，住院费用增加7500美元［10］。AKI也是导致老年患者病死率上升、住院时间延长及行肾脏替代治疗的主要危险因素之一，与老年人的预后密切相关。本研究结果显示，治疗组较对照组平均住院天数缩短，平均住院费用减少，病死率也由对照组的30%减少到治疗组的10%。两组之间比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

研究报道老年AKI患者的院内病死率可达15%～40%［11］，与本组对照组相符。AKI还与老年患者的长期病死率增加密切相关，AKI是患者长期病死率增加的独立危险因素。随着年龄的增长，肾小管上皮细胞增生及修复能力下降，使得肾脏受到打击后可能难以完全恢复，造成持续的小管间质炎症及局部成纤维细胞的增生，导致慢性化过程的发展。另外，由于老年患者基础疾病较多，使得各脏器在功能受损后调节及代偿能力下降。最近一项关于老年人AKI后肾脏恢复的荟萃分析发现，年龄大于65岁的患者中大约有28%的人发生AKI后不能恢复［12］。

EPO绝大多数产生于肾脏近曲小管细胞和肾皮质、外层髓质的小管周围内皮细胞之中，是一种由193个氨基酸组成、相对分子质量为34 000的糖蛋白，其在体内产生后不能直接进行储存，迅速进入生理代谢过程。以往临床上多使用EPO治疗各种原因引起的贫血，其中尤以肾性贫血和癌性贫血多见。近年已有研究显示：EPO作为一种具有多效能的细胞因子，不仅可以有效地刺激红细胞生成，同时，还具有生物学作用，其在AKI肾脏修复中具有重要的临床价值，可通过减轻肾小管上皮细胞凋亡、炎性因子分泌、炎症细胞浸润，以及促进肾小管上皮细胞的增殖、再生及抑制转化生长因子8介导的上皮细胞向间充质细胞转分化等多种途径减轻肾脏损害，促进肾脏修复。近年来研究发现在急性心肌梗死、脑卒中患者中使用EPO对心脏、脑具有保护作用［13］。Westenfelder等［14］发现EPO受体在肾脏组织包括肾小管上皮、肾小球和系膜细胞广泛表达，在体外研究中发现近端肾小管上皮细胞在EPO诱导下可发生增殖。国外已有使用EPO预防治疗手术创伤所致AKI的前瞻性研究并取得了较乐观的结果，Young等［15］研究发现在CABG手术之前给予患者较大剂量EPO可以降低术后AKI的发病率。陈嫒嫒［16］发现急性肾损伤患者EPO水平明显低于正常水平。李志辉等［17］研究发现AKI肾脏局部EPO表达不足，肾脏病理损害越重，EPO的表达越弱。Hannelore［18］研究证实了大剂量EPO在人体应用的安全性。国外动物实验证实：AKI中应用短期大剂量EPO进行治疗可有效抑制肾小管细胞凋亡，促进肾小管上皮细胞增殖，发挥急性肾脏保护作用［19］。本研究采用大剂量的EPO对老年患者院内获得性急性肾损伤进行干预，结果表明，EPO能够促进老年HA-AKI患者肾脏损伤的修复，保护肾功能，缩短住院时间，减少住院费用，降低其病死率，且其副作用少，值得临床推广。

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Clinical study on erythropoietin in the treatment of elderly patients with hospital-acquired acute kidney injury

ZHANG ZhouLIU HongmeiLI JinyingLAI YupingCAO ShaofangLIANG ZhazhaLI GeLI Ming
The Fourth Department of Internal Medicine,Guizhou Hospital of Shunde District in Foshan City,Guangdong Province, Foshan528305,China

ObjectiveTo explore the significance of erythropoietin(EPO)on elderly patients with hospital acquired acute kidney injury(HA-AKI).Methods80 hospitalized elderly patients with HA-AKI in Guizhou Hospital of Shunde District in Foshan City from May 2013 to May 2014 were divided into 40 cases in treatment group and 40 cases in control group randomly.Control group was stopped given of synchronicity drugs,removed obstruction,supplemented the blood volume,given infection treatment,corrected acidosis,prevented and controlled of electrolyte disturbances,given nutritional support,etc.,those who were met with the indications of blood purification were given of blood dialysis treatment.The control group was accepted extra rHu-EPO 50 U/kg,one time every other day,subcutaneous injection treatment during 12 consecutive weeks.The blood pressure(SBP,DBP),urine output,hemoglobin(Hb),serum creatinine (SCr),urea nitrogen(BUN),potassium(K+)and glomerular filtration rate(eGFR)(chronic kidney disease epidemiology collaboration equation,CKD-EPI),hospitalization days,hospitalization expenses and mortality were observed before and after treatment in both groups.SPSS 18.0 statistical software was used for statistical analysis.ResultsCompared with before treatment,the level of SBP,DBP after treatment in the two groups was decreased,and urine volume was increased,the differences were statistically significant(P＜0.05).Anemia of patients in both groups after treatment were corrected to varying degrees,but there was no statistically significant difference before and after treatment in the control group(P＞0.05);and Hb was significantly increased in the treatment group,the difference was statistically significant (P＜0.01);there was statistically significant difference between the two groups(P＜0.05).The levels of SCr,BUN,eGFR,K were improved significantly after treatment,the differences were statistically significant(P＜0.05);SCr, BUN,eGFR between the two groups were statistically significant different(P＜0.05).The hospitalization time was shorten,hospitalization costs were significantly reduced,the mortality was significantly lower in treatment group,the differences were statistically significant between the two groups(P＜0.05).ConclusionThe using of EPO plays an important role in promoting the repair of kidney damage,protecting the renal function,shortening hospitalization time and reducing hospitalization expenses,reducing the mortality rate,and lessening side effects in elderly patients with HA-AKI to intervene,which is worthy of clinical promotion.

Erythropoietin;Hospital-acquired acute kidney injury;Elderly patients

R692.3

A

1673-7210（2015）02（a）-0048-04

2014-10-27本文编辑：张瑜杰）

广东省佛山市医学类科技攻关项目（编号201308270）。