COX-2 抑制剂抗炎治疗改善老年髋部骨折预后的临床研究

刘烈东，高军红

老年髋部骨折对患者创伤大， 可严重影响患者健康及预后[1]。老年髋部骨折早期引起应激及全身炎性反应可加重患者病情， 严重者可引起多器官功能衰竭，导致患者病情恶化，严重影响患者的预后[2]。选择性环氧化酶2 (COX-2)抑制剂是一种抗炎药物，具有解热、镇痛作用，且消化道不良反应少，因此，被广泛用于骨科临床[3-5]。 本研究给予老年髋部骨折患者小剂量COX-2 抑制剂治疗，以观察COX-2 抑制剂对老年髋部骨折患者炎性反应及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 病例资料 选取2011 年1 月～2013 年12 月我院收治的120 例老年髋部骨折患者为研究对象，均符合髋部骨折的诊断标准[1]。 年龄66～85(79±5)岁。 将患者按照入院的顺序编号，采用随机数字表法分为试验组和对照组两组各60 例。 试验组男24例，女36 例，年龄(78±4)岁，体重指数（BMI）为（22.15±2.18）kg/m2；股骨颈骨折20 例，股骨粗隆间骨折40 例；股骨颈骨折手术方式：全髋关节置换5例，半髋关节置换7 例，空心螺钉8 例；股骨粗隆间骨折手术方式：全髋关节置换4 例，外固定20 例，内固定16 例。对照组男26 例，女34 例，年龄(81±6)岁，BMI 为(21.98±2.11)kg/m2；股骨颈骨折22 例，股骨粗隆间骨折38 例；股骨颈骨折手术方式：全髋关节置换6 例，半髋关节置换8 例，空心螺钉8 例；股骨粗隆间骨折手术方式：全髋关节置换3 例，外固定19 例，内固定16 例。两组在年龄、性别、BMI、骨折类型、 手术方式等方面比较差异无统计学意义 （P >0.05）， 具有可比性。 所有受试者均签署知情同意书，该研究已获我院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准[5]符合髋部骨折的诊断标准；年龄＞65 岁；新发髋部骨折；无恶性肿瘤；无严重肝肾疾病；无自身免疫性疾病；近3 个月内未接受抗炎、激素、免疫抑制剂治疗；依从性佳；知情同意。

1.2.2 排除标准[5]其他原发性炎症性疾病；存在原发感染者；代谢性疾病者；严重营养不良者；内分泌疾病者；严重精神疾病者；有酒精药物滥用史；不配合接受临床检查者；未完成随访者。

1.3 治疗方法

1.3.1 试验组 入院后口服塞来昔布（辉瑞制药有限公司，国药准字：H20120063），200 mg/次，2 次/d；术后当天给予帕瑞昔布（辉瑞制药有限公司，国药准字：H20080045）40 mg 肌肉注射止痛， 后继续口服塞来昔布，直到出院或持续1 w。

1.3.2 对照组 入院后口服氨酚羟考酮片 （美国Mallinckrodt Inc.，批准文号：20100367）5 mg，1 次/6 h；术后当天疼痛给予盐酸布桂嗪（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，国药准字：H21022365）100 mg肌注，后继续服用氨酚羟考酮片，方法同前，直到出院或术后1 w。

1.4 标本采集及检测

1.4.1 标本采集 分别在入院后第1 d 和术后第1、3 d 清晨，抽取受试者外周静脉血5 ml，3500 r/min离心10 min，取上清液-80 ℃保存待测。

1.4.2 标本检测 采用ELISA 双抗体夹心法检测血清白细胞介素6（IL-6）、IL-10、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、前列腺素E2（PGE2）含量，试剂盒购自于上海华大科技有限公司，严格按照说明书操作。

1.5 随访 分别于伤后1、3、6、9、12 个月对患者进行上门随访，统计两组术后并发症、骨折愈合情况、存活情况。

1.6 统计学处理 使用SPSS 17.0 统计软件分析，计量资料行t 检验或单因素方差分析，组内两两比较采用SNK-q 法，计数资料行χ2检验，P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组各时间点血清炎症因子水平比较 从表1 可见，试验组各时间点IL-6、TNF-α 和PGE2 水平均低于同期对照组， 且波动幅度小于对照组 （P <0.01）；两组不同时间点IL-10 水平无显著差异(P >0.05)，但与对照组比较，试验组IL-10 水平波动较平缓。术后第3 d，试验组IL-6、PGE2 水平高于入院后第1 d（P < 0.05），其余指标试验组组内比较差异均无统计学意义(P > 0.05)；术后第3 d，对照组IL-10水平与本组入院后第1 d 比较差异无统计学意义(P > 0.05)，而其他指标均较本组入院后第1 d 差异显著（P < 0.05），见表1。

2.2 两组治疗时间及随访情况 从表2 可见，试验组住院天数少于对照组（P <0.01），心血管并发症发生率低于对照组（P < 0.05）；两组骨折愈合比例、总并发症发生率等方面差异无统计学意义 （P >0.05）；试验组患者病死率低于对照组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。 见表2。

表1 两组各时间点血清炎症因子水平比较(n=60)

表2 两组治疗时间及随访情况比较(n=60)

3 讨论

本研究结果显示，在老年髋部骨折早期使用COX-2 抑制剂等抗炎治疗后， 试验组患者IL-6、TNF-α、PGE 等炎性因子水平均较对照组患者明显降低，且随着时间的延长（入院后和术后），波动幅度小于对照组，水平变化较为平缓。 表明在老年髋部骨折创伤后尽早使用COX-2 抑制剂，进行早期的抗炎治疗，可以有效控制机体炎症水平，减轻全身炎性反应[5-8]。本研究中试验组和对照组患者创伤后IL-10 的表达并无明显差异，推测可能与IL-10 在机体创伤后本身变化较小[9]，也可能因为本研究样本量较小的原因。 但本研究中IL-10 依然显示出与IL-6、TNF、PGE 等指标相似的变化趋势。

住院天数是评价骨折创伤患者预后及恢复状况的重要指标之一，患者能否出院与自身恢复状况关联紧密[10-11]。本研究中试验组住院天数明显缩短，表明使用COX-2 抑制剂后，患者在创伤及手术后恢复状况优于对照组患者， 与本研究中IL-6、TNF、PGE 等指标的变化趋势一致。对本研究中两组患者生存率进行比较时发现， 两组的生存率差异不显著，但表现出试验组优于对照组的趋势。 两组远期生存率差异并不显著，可能与下述因素有关：样本量不够，随访时间较短。 van Munster 等[12]在研究中发现， 对老年髋部骨折患者进行远期生存率比较时，样本量足够大、随访时间足够长时，方可出现明显的差异。因此，本研究后期准备扩大样本量，延长随访时间，以进一步观察使用COX-2 抑制剂对老年髋部骨折患者远期预后的影响。

本研究中试验组的心血管并发症发生率低于对照组，推测可能与COX-2 抑制剂可选择性抑制前列环素I2， 对凝血酶A2 影响轻微有关。 因此，COX-2 抑制剂更适合伴发心血管疾病的老年髋部骨折患者[5,13]。 既往研究[14]显示，COX-2 抑制剂在抗炎的同时，可抑制PGE2 的表达，进而对机体骨折的愈合产生抑制作用。但本研究两组骨折愈合时间并无明显差异，表明髋部骨折患者在创伤后早期使用小剂量（镇痛剂量）、短疗程的COX-2 抑制剂，在抗炎止痛的同时，对骨折的愈合并不会产生明显的不良影响，安全性较高。

本研究发现，将COX-2 抑制剂用于老年髋部骨折的治疗，可以改善患者炎性反应，促进患者尽快康复，缩短住院时间，有助于改善患者远期预后，且无明显不良反应。 目前国内有关COX-2 抑制剂对老年髋部骨折疗效及预后影响的研究较少， 因此，本研究具有一定的创新性。本研究不足之处是入组对象较少、规模较小，在一定程度上可能影响研究的结果和精确性，因此，需要更大规模的临床研究进一步验证。

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