辛伐他汀与替格瑞洛联用后对相互临床疗效的影响

龚世菊 ，张志刚，谭文明(. 江门市中心医院药学部，广东 江门 59000;.江门市中心医院心脏外科，广东 江门 59000)

替格瑞洛作为新型的抗血小板药物于2011 年7 月在美国上市［1］，2012 年12 月原国家食品药品监督管理局批准在中国上市。2012 年美国心脏病学院基金会/美国心脏协会不稳定心绞痛和非ST 段抬高性心肌梗死治疗指南中指明，对于中高危或拟行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者Ⅰ/B 类推荐使用替格瑞洛［2］。因此，替格瑞洛在急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者中的临床应用将会更加广泛。他汀类药物能明显降低ACS 病死率及冠状动脉事件发生率，无论患者低密度脂蛋白水平如何，均应尽可能早地开始他汀类药物治疗［3］。在两种药物无严重药物相互作用的情况下，替格瑞洛经常会与他汀类药物联合应用。替格瑞洛主要通过CYP3A4 代谢且是CYP3A4 抑制剂［4］;辛伐他汀亦主要是通过CYP3A4 途径代谢的药物［5］，可能在肝脏代谢时与替格瑞洛产生竞争性抑制，其结果可能影响替格瑞洛的抗血小板作用，也可能减少辛伐他汀的代谢而增加其疗效和不良反应。本研究旨在观察辛伐他汀与替格瑞洛联用后对其相互临床疗效及不良反应的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2013 年7—12 月入住广东省江门市中心医院(以下简称“我院”)的ACS 患者随机分为A、B、C 3 组，分别为30、28、29 例。排除中重度功能不全、有活动性出血或高危出血患者、有颅内出血病史者、血小板计数＞300 ×109/L 或＜100 ×109/L患者，入院前使用过其他抗血小板药的患者等。所有患者在给药前记录年龄、体质量、性别、基础疾病、吸烟与否，并全程记录患者联合用药情况。若患者出现任何药物过敏、呼吸困难、转氨酶升高至超过正常值上限3 倍以上等不良反应即停药退出本研究。

1.2 方法

3 组患者均给予阿司匹林100 mg/d。在此基础上，A 组给予替格瑞洛初始负荷量180 mg，此后每次90 mg、1 日2 次;B组在用替格瑞洛基础上加用辛伐他汀40 mg/d，C 组单用辛伐他汀40mg/d。3 组均在入院前、服用替格瑞洛1 周后或他汀类药物1 周后采血，监测患者血脂、血小板聚集率、血清尿酸、转氨酶和肌酶水平，从入院开始随访2 个月，记录不良反应发生情况。出血定义参照血小板抑制和患者终点事件(platelet inhibition and patient outcomes，PLATO)试验［6］。

1.3 统计学方法

所有数据均采用SPSS 16.0 软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差(¯x±s)表示、采用方差分析，计数资料以率(%)表示、采用χ2检验或fisher 确切概率法，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3 组患者一般资料比较

3 组患者在年龄、性别、伴随疾病等方面的差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 3 组患者一般资料比较Table 1 Comparison of clinical data among three groups

2.2 3 组患者观察指标比较

治疗前、后，3 组患者血脂［低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)］、血清尿酸、转氨酶［天门冬氨酸转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)］、肌酸激酶(creatine kinase，CK)、血小板聚集率检测结果比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 3 组患者观察指标比较(¯x±s)Tab 2 Comparison of the outcome measures among three groups

2.3 3 组不良事件发生率比较

随访患者2 个月，各组不良事件发生率无明显差异，见表3。随访2 个月末，统计主要心血管事件总和(血栓事件、心血管死亡、再发心绞痛、卒中)，C 组较另外2 组发生率高，但差异无统计学意义(P＞0.05)，可能与随访时间较短有关。

3 讨论

3.1 两种药物相互作用的基础

替格瑞洛是第一个口服的可逆血小板二磷酸腺苷受体(platelet two adenosine phosphate receptor，P2Y12)抑制剂［7］，由于其本身及代谢产物均有药物活性，起效快，作用强［8］，且不受CYP2C19 基因多态性的影响，临床疗效和安全性已得到血小板抑制、患者后果结局研究(PLATO 研究)及其多项亚组研究的验证和支持，其疗效明显优于氯吡格雷［6，9-10］，故被国内外多个指南列为一线推荐［11-13］。他汀类药物不仅能全面降低血脂水平，还具有稳定动脉粥样硬化斑块、改善血管内皮功能、抗炎和防止血栓形成的作用，可有效减少心血管事件的发生。替格瑞洛和辛伐他汀联用比较常见，但替格瑞洛上市时间较短，两种药物联用对相互的临床疗效是否存在影响及其安全性还需进一步观察。

表3 3 组不良事件发生率比较(%)Tab 3 Comparison of the incidence of adverse events among three groups

3.2 两种药物发生相互作用的机制

替格瑞洛要经CYP3A4 代谢，少部分经CYP3A5 代谢，理论上讲，辛伐他汀与替格瑞洛等经肝脏CYP3A4 代谢的药物之间可能存在底物水平的竞争，通过其药动学的相互作用影响药效学。Teng 等［14］研究显示，因为通过CYP3A4 代谢，替格瑞洛使辛伐他汀峰浓度(Cmax)增加81%、生物利用度(F)增加56%，辛伐他汀的Cmax增加64%、F 增加52%，有些患者甚至会增加至2 ～3 倍，而辛伐他汀对替格瑞洛的血浆浓度无影响。Cmax和F 直接关系到药物的疗效和安全性，这些药动学上的变化可能会因此进一步影响其临床疗效及不良反应。

3.3 在用药中可能规避的措施

本研究发现，在双联抗血小板基础上，无论是否加用他汀类药物，血小板聚集率及血脂变化的差异均无统计学意义(P＞0.05)。在不良反应方面，替格瑞洛可能引起尿酸增高、出血事件和呼吸困难［15-16］;辛伐他汀常见不良反应为转氨酶和血清肌酸激酶升高。本研究结果显示，3 组间在出血事件、呼吸困难方面的差异均无统计学意义(P＞0.05)，表明辛伐他汀不影响替格瑞洛的临床疗效，不增加不良反应，这应与辛伐他汀对替格瑞洛的药动学无影响有关;而替格瑞洛尽管对辛伐他汀存在药动学上有影响，但对40 mg 的辛伐他汀而言，这种相互作用并无临床意义，不影响其治疗作用和不良反应发生率。

本研究局限之处在于观察的样本量较小，随访时间短，且没有比较不同剂量他汀类药物与替格瑞洛联用后临床疗效的差异，更大剂量辛伐他汀和替格瑞洛是否存在明显的药物相互作用犹未可知。有研究表明，替格瑞洛和甲苯磺丁脲联合用药，两药的血浆浓度均无改变，提示替格瑞洛不是CYP2C9 的抑制剂，不太可能改变CYP2C9 介导的药物的代谢［17］。因此，治疗量低于40 mg 的辛伐他汀和替格瑞洛可以联用，但对于需要选择更高剂量他汀类药物治疗的患者，建议选用通过CYP2C9 代谢无药动学相互作用的他汀类药物可能会更安全。

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