盐酸埃克替尼治疗晚期肺腺癌的回顾性研究

郭　磊，李爱洁，王键玮，陶海涛,2，胡　毅（.解放军总医院肿瘤内一科，北京 00853；2.南开大学医学院， 天津 30000）

盐酸埃克替尼治疗晚期肺腺癌的回顾性研究

郭磊1，李爱洁1，王键玮1，陶海涛1,2，胡毅1（1.解放军总医院肿瘤内一科，北京 100853；2.南开大学医学院， 天津 300100）

目的：探讨盐酸埃克替尼治疗晚期肺腺癌的有效性和安全性。方法：利用我院肿瘤患者数据库，回顾性筛选2012年1月 – 2014年1月于本中心接受盐酸埃克替尼治疗的晚期肺腺癌患者，对符合纳入标准的患者采集年龄、性别、PS评分、肿瘤分期、分子病理改变、用药情况、不良反应等相关临床资料，并对患者进行生存随访。结果：本研究共纳入42例患者，共27例患者接受了EGFR突变基因检测，其中EGFR突变阳性21例。近期疗效方面，RR为38.1%（16/42）；DCR为73.8%（31/42）。中位随访时间为15个月，全组人群中位PFS为14.5个月（95% CI：12.4 – 16.6个月）。单因素分析显示PFS与年龄、PS评分、治疗前CEA水平、是否放疗、是否脑转移无关（P ＞ 0.05），而与性别、吸烟状况、EGFR基因突变状况有关。常见的不良反应为皮疹和恶心呕吐，大部分为Ⅰ～Ⅱ度。结论：盐酸埃克替尼治疗晚期肺腺癌临床效果显著，耐受性好，可作为EGFR敏感突变的新选择。

埃克替尼；肺腺癌；回顾性研究

肺癌是当今世界最常见的恶性肿瘤之一。其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占80%，5年总生存率只有12% ～ 15%。而NSCLC中仅仅不到l/3的患者为早期发现，可手术切除。传统的化疗仅将晚期NSCLC患者的1年生存率从20%提高至29%[1]，细胞毒化疗和分子靶向药物治疗是其主要治疗方式。表皮细胞生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是一个重要的信号转导通路，调节肿瘤的发生、生长、凋亡，许多研究证实EGFR突变的NSCLC具有独特的临床特征和发生发展过程。近几年靶向治疗渐渐成为肿瘤学界的研究热点之一，以EGFR为靶点的分子靶向治疗在NSCLC的治疗中日渐突出，表皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是最先被成功开发成为靶向治疗的抗肿瘤药物之一。目前国际上已开发成功并投入临床使用的这类药物有埃克替尼、吉非替尼和厄洛替尼[2]。盐酸埃克替尼（icotinibhydrochloride，凯美纳)是由浙江贝达药业有限公司自主研发的以EGFR酪氨酸激酶为靶点的小分子靶向抗癌新药，是一种高效特异性的EGFR-TKI[3]。上市前基础研究及临床试验显示该药与吉非替尼相比，在化学结构、分子作用机理、疗效等方面类似，但具有更好的安全性，适用于晚期NSCLC的治疗[4-9]。本研究通过回顾性分析42例接受埃克替尼治疗NSCLC患者的临床资料，以期为临床工作提供借鉴。

1　资料与方法

1.1资料来源

回顾性分析2012年1月1日– 2014年1月1日就诊于解放军总医院具有完整随访资料的肺腺癌患者。纳入标准：年龄≥18岁；病理组织学或细胞学确诊的Ⅲb/Ⅳ期NSCLC；疾病进展或复发；二线及以上用药的患者化疗停止至开始埃克替尼治疗的时间间隔＞ 28 d；功能状态（performance status，PS）评分0 ～4分；预计生存期＞ 3个月；重要脏器功能正常或基本正常；自愿签署知情同意书。排除标准：同时存在其他恶性肿瘤；较大的手术伤口未完全愈合；处于孕期或哺乳期；存在活动性肺间质病变；存在会影响本临床试验的其他实验室检查异常；曾经接受过其他EGFR-TKI的治疗；治疗依从性差以及资料不完整的患者。

1.2治疗方法

全组患者均应用盐酸埃克替尼（125 mg，tid，po），直至病情进展或出现不可耐受的不良反应。当出现Ⅲ度的不良反应，经内科处理不缓解，则停药；待不良反应恢复至Ⅰ度以下时，继续服药。治疗期间，患者戒烟。

1.3疗效及不良反应评价

治疗前，每一例患者均接受了胸部CT、血常规以及肝、肾功能的检查，并了解患者的吸烟史。口服埃克替尼第1个月后行CT等影像学检查以评估疗效，对于稳定或有效的患者，每2个月复查1次CT等影像学检查。根据RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）1.1标准评价近期疗效，总体疗效分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、稳定（stable disease，SD）和进展（progressive disease，PD）。以CR+PR计算有效率（response rate，RR）；以CR+PR+SD计算疾病控制率（disease control rate，DCR）。不良反应按NCI CTC 3.0标准来评价。

1.4随访

采用门诊、电话或书信方式随访，末次随访时间为2014年10月20日。无进展生存时间（PFS）定义为从埃克替尼治疗开始至疾病进展或死亡的时间。

1.5统计学分析

采用SPSS19.0软件处理数据。计数资料用卡方检验，生存分析用Kaplan-Meier法，Log-Rank检验不同因素的生存差别，Cox生存相关模型分析危险因素。以P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1患者临床基线特征

共42例患者采用埃克替尼治疗。其中女性20例，男性22例；中位年龄为60岁（37 ～ 80岁），其基线特征见表1（ECOG PS评分：美国东部肿瘤协作组评分标准）。随访截止至2014年10月20日，随访率为100%。42例患者中有29例已停用盐酸埃克替尼治疗，停药原因绝大多数为PD，服药时间为0.5 ～21个月，中位服药时间为10个月。42例患者中，27例进行了EGFR分子检测，外显子突变患者21例，阴性患者6例，未知患者15例。其中，18外显子突变患者2例，19外显子突变患者10例，21外显子突变患者9例。

2.2近期疗效分析

近期疗效评价PR 16例（38.1%），SD 15例（35.7%），PD 11例（26.2%）；RR为38.1%，DCR为73.8%。亚组分析：42例患者中，27例进行了EGFR分子检测，外显子突变患者21例，阴性患者6例，未知患者15例。外显子突变患者服用埃克替尼后PR 11例、SD 8例、PD 2例，野生型患者PR 0例、SD 3例、PD 3例。外显子突变患者在RR上优于外显子野生型患者，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。外显子突变情况未知的患者中服用埃克替尼后PR 5例、SD 4例、PD 6例。外显子突变情况未知的患者在RR上亦优于外显子野生型的患者，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。

2.3PFS及相关因素分析

至随访截止日期，42例患者中有11例疾病进展，全组中位PFS为14.5个月（95%CI：12.4 – 16.6个月）。PFS与年龄、PS评分、治疗前CEA水平、是否放疗、是否脑转移无关（P ＞ 0.05），而与性别、吸烟状况、EGFR基因突变状况有关。突变型中位PFS为14.5个月（95%CI：9.9 – 19.1个月），野生型中位PFS为3.0个月（95%CI：0.3 – 5.7个月），差异有统计学意义（P = 0.033）；EGFR基因突变状况未知型与突变型相比，差异无统计学意义（P = 0.527）。吸烟患者与不吸烟患者相比，差异有统计学意义（P = 0.005）。详见表1及图1。

表1　42例应用盐酸埃克替尼非小细胞肺腺癌患者的临床基线特征、无进展生存期及相关因素分析Tab 1　The baseline and characteristics, PFS and related factors of the 42 non-small cell lung adenocarcinoma patients treated with icotinib

2.4药品不良反应

主要药品不良反应包括皮疹和腹泻，以Ⅰ～Ⅱ级为主。无间质性肺炎不良反应发生。不良反应主要在治疗3周内出现，无需特殊处理，大部分患者能够耐受。见表2。

图1 盐酸埃克替尼治疗非小细胞肺腺癌患者的Kaplan-Meier生长曲线A – 全组；B – 埃克替尼一线治疗与二线及以上治疗；C – EGFR突变与未突变Fig 1 Kaplan-Meier survival curve of non-small cell lung adenocarcinoma patients treated with icotinibA – full group; B – first line, second line and more treatment with icotinib; C – with or without EGFR mutation

表2　埃克替尼治疗后不良反应分级情况Tab 2　Adverse drug reactions of icotinib in the treatment of advanced NSCLC patients

3　讨论

肺癌的分子靶向治疗，是指应用单克隆抗体、基因、反义寡核苷酸、多肽等特异性地作用于肺癌细胞的生长因子受体、信号转导通路中特定的分子位点、受体，及其分裂、增殖、侵袭和转移相关基因的特定分子靶点的治疗药物或治疗方法[10]。EGFR是人表皮生长因子受体（human epidermal growth factor receptor，HER）家族的一个成员。当表皮生长因子、转化生长因子、双调蛋白等配体与EGFR结合后，可以激活EGFR下游信号通路，从而引起肿瘤细胞的增殖、抗凋亡、侵袭和转移等[11]。长期以来，NSCLC的靶向药物一直选择进口药，埃克替尼是我国第一个自主研发的以表皮生长因子受体激酶为靶标的新一代靶向抗癌药，在2010 CSCO年会上报告与吉非替尼同时研究的Ⅲ期临床试验中证实，埃克替尼与吉非替尼在治疗晚期NSCLC中疗效相当，而毒性方面可能更低。且埃克替尼价格为同类进口药的1/2左右[12]。

盐酸埃克替尼是一种高效特异性的EGFR-TKI。埃克替尼是在参照吉非替尼和厄洛替尼的化学结构设计的EGFR-TKIs化学库中，经分子水平、细胞水平和动物水平逐级筛选出的化学小分子EGFRTKIs。埃克替尼在中国临床上市后的数据显示，对于EGFR突变未知的NSCLC患者，RR为34.5%，DCR为79.4%；EGFR基因突变者的RR为54.1%，DCR为93.5%[13]。本次研究中，我们重点考察了盐酸埃克替尼治疗NSCLC的临床效果，研究结果显示，EGFR突变未知的NSCLC患者，RR为33.3%（5/15），DCR为60.0%（9/15）；EGFR基因突变者的RR为52.4%（11/21），DCR为90.5%（19/21），均较EGFR野生型患者高。EGFR突变是PFS的影响因素，突变型患者的PFS长于野生型。这些结果表明EGFR突变状态为PFS延长的获益因素。对于EGFR突变未知的患者，埃克替尼亦表现出不错的疗效。EGFR突变未知的患者，其中位PFS为8.5个月（95%CI：5.2 – 11.8个月），较单用化疗的患者PFS长[14]。EGFR突变阳性与未知患者相比，统计学上并没有表现出明显差异（P = 0.527），可能和入组病例数较少有关。PFS与年龄、PS评分、治疗前CEA水平、是否放疗、是否脑转移无关（P ＞ 0．05），而与性别、吸烟状况、EGFR基因突变状况有关。女性中位PFS（14.5个月，95%CI：11.0 – 18.0个月）长于男性中位PFS（14.0个月，95%CI：9.8 – 18.2个月），差异具有统计学意义（P ＜ 0.05）。非吸烟的患者中位PFS（21.0个月）明显长于吸烟患者的中位PFS（14.4个月，95%CI：13.2 – 15.6），且差异具有统计学意义（P ＜ 0.05）。埃克替尼一线用药的患者比二线及以上用药患者的中位PFS长，可能是因为与一线用药的患者女性、非吸烟、EGFR突变患者比例大，且患者PS评分较好有关。

本组不良反应主要表现为皮疹和腹泻，大部分为轻度或者中度，不需特殊处理，未出现骨髓抑制等传统化疗药物产生的毒性，而且埃克替尼的皮疹和腹泻的发生率明显低于吉非替尼，可见其安全性较好，与之前报道一致[15-16]。综上所述，对于晚期肺腺癌患者，盐酸埃克替尼是一种具有较好的抗肿瘤活性与安全性的分子靶向药物，值得进一步推广应用。由于本研究样本例数较少，且为单臂的回顾性研究，仍需大样本的前瞻性研究进一步验证。

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A retrospective study of icotinib for the treatment of advanced non-small cell lung adenocarcinoma

GUO Lei1, LI Ai-jie1, WANG Jian-wei1, TAO Hai-tao1,2, HU Yi1(1. Medical Oncology DepartmentⅠof PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. School of Medicine, Nankai University, Tianjin 300100, China)

Objective:To evaluate the efficacy and safety of icotinib in patients with advanced non-small cell lung adenocarcinoma.Methods:A total of 42 patients with advanced non-small cell lung adenocarcinoma treated by icotinib from January 2012 to January 2014 in our hospital were collected. The information of the patients that met the included standards in respect of age, gender, PS score, tumor stage, pathological changes, medication, toxicities and so on were collected.Results:Among the 42 patients, 27 patients underwent EGFR mutation detection, and 21 cases were found EGFR mutation. The recent curative effect of RR was 38.1% (16/42) and DCR was 73.8% (31/42). The median follow-up time was fifteen months. The PFS of the whole group was 14.5 months (95% CI: 12.4 – 16.6 months). The univariate analysis showed that FPS was more correlated with gender, smoking index, EGFR mutation, rather than age, PS score, CEA levels before treatment, whether radiotherapy and brain metastases or not (P ＞ 0.05). The main toxicities of icotinib were rash, nausea and vomiting which do not need further treatment.Conclusion:The efficacy of icotinib for the treatment of advanced non-small cell lung adenocarcinoma is noble in longer PFS, with better disease control rates and less toxicity. Icotinib could be used as a new choice for the patients with EGFR mutation.

Icotinib; Lung adenocarcinoma; Retrospective study

R979.1

A

1672 – 8157(2015)02 – 0069 – 04

中国老年学学会课题（CGOS-03-2014-1-1-00500）

胡毅，男，主任医师，研究方向：肺癌的综合及个体化治疗。E-mail：huyi0401@aliyun.com

郭磊，女，在读硕士研究生，医师，研究方向：恶性肿瘤的综合治疗。E-mail：guoxiaobia@126.com

（2014-12-10

2015-02-25）