阿瑞匹坦预防顺铂化疗所致恶心和呕吐的疗效分析

李爱洁，陶海涛,2，汪进良，董伟伟，李瑞新，胡　毅（.解放军总医院肿瘤内一科，北京 00853；2.南开大学医学院，天津 30000）

阿瑞匹坦预防顺铂化疗所致恶心和呕吐的疗效分析

李爱洁1，陶海涛1,2，汪进良1，董伟伟1，李瑞新1，胡毅1（1.解放军总医院肿瘤内一科，北京 100853；2.南开大学医学院，天津 300100）

目的：为明确阿瑞匹坦在预防含顺铂的化疗方案所致的化疗相关性恶心呕吐的临床疗效。方法：选取我院2014年1月1日 – 2014年10月1日接受含顺铂（75 mg·m-2）化疗方案的患者100例，接受阿瑞匹坦、5-HT3受体拮抗剂和地塞米松的患者为阿瑞匹坦组，同期使用5-HT3受体拮抗剂和地塞米松的患者为对照组，观察两组患者急性期（第1天）、延迟期（第2 ～5天）完全有效率（CR）及化疗期间（5 d）无严重恶心呕吐的发生率。结果：阿瑞匹坦组与对照组治疗急性呕吐的CR分别为70%和54%（P = 0.149）；而治疗迟发性呕吐两组有效率分别为78%和46%（P = 0.002），阿瑞匹坦组显著优于对照组。化疗期间阿瑞匹坦组与对照组患者无严重恶心呕吐的发生率分别为86%、62%（P = 0.012），阿瑞匹坦组优于对照组。两组止吐药物相关不良反应无明显差异。结论：阿瑞匹坦三联方案在预防顺铂诱发恶心和呕吐的疗效及耐受性方面表现良好，为提高患者生活质量提供了较好的选择方式。

阿瑞匹坦；顺铂；恶心；呕吐；疗效

化疗相关性恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是肿瘤患者化疗过程中最常见的不良反应之一，也是很多肿瘤患者恐惧化疗的重要原因[1]。恶心和呕吐不仅对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响，还可能降低患者对治疗的依从性，使患者拒绝进一步化疗[2]。因此，有效地防治CINV，对改善患者的生活质量、保证化疗顺利进行有重要意义。

临床工作中可以观察到在使用5-HT3受体拮抗剂及糖皮质激素后，仍有一部分化疗患者恶心、呕吐难以控制，特别是在应用包含顺铂这一高致吐性化疗药物的化疗方案时，5-HT3受体拮抗剂联合糖皮质激素的二联止吐治疗已不能完全满足患者的需求[3]。阿瑞匹坦是第1个神经激肽1（neurokinin-1，NK-1）受体拮抗剂，其可阻断神经激肽1的作用，通过中枢机制抑制化疗引起的恶心、呕吐[4]。但关于阿瑞匹坦联合5-HT3受体拮抗剂、糖皮质激素的三联止吐方案的疗效在国内还缺乏相关的临床应用数据，本研究通过回顾性分析包含和不包含阿瑞匹坦止吐方案的两组患者恶心和呕吐发生情况，旨在探讨阿瑞匹坦在防治顺铂化疗所致恶心、呕吐的临床疗效，以期为临床用药提供参考。

1　资料与方法

1.1研究对象

通过我科肿瘤患者病例随访系统，随机选取2014年1月1日 – 2014年10月1日我科收治的恶性肿瘤患者，均有组织病理学或细胞病理学明确诊断，病例资料详尽。纳入标准：年龄18岁以上；接受含顺铂1 d化疗方案的化疗（顺铂用量为75 mg·m-2，允许10%的药物剂量调整）；KPS评分大于60；肿瘤类型不限。排除以下情况：合并感染；合并放疗；化疗前24 h以内发生过呕吐；化疗方案为多天者；中枢神经系统转移；胃肠梗阻或其他原因引起的顽固性呕吐者。

1.2研究方法

根据患者止吐药物使用情况分为阿瑞匹坦组和对照组，阿瑞匹坦组止吐用药为阿瑞匹坦+ 5-HT3受体拮抗剂+地塞米松，对照组止吐用药为5-HT3受体拮抗剂+地塞米松。阿瑞匹坦的用法用量：于化疗前1 h口服125 mg，第2、3天早晨口服80 mg；5-HT3受体拮抗剂用法用量：格拉司琼3 mg或托烷司琼4 mg，ivgtt，d1-3，第1天化疗前30分钟及第2 ～ 3天上午各给药1次；地塞米松用法：第1天化疗前30分钟给予10 mg，第2 ～ 3天上午给予地塞米松磷酸钠5 mg。

1.3疗效评价

本研究观察的主要指标是急性呕吐（化疗第1天）、迟发性呕吐（第2 ～ 5天）的完全有效率。完全有效定义为无呕吐且未予以挽救性止吐治疗。次要观察指标是化疗期间（1 ～ 5 d）无严重恶心、呕吐患者的比例。我们将无严重恶心、呕吐定义为Ⅱ级以下胃肠道反应。参照国家癌症研究所指定的常见不良事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）3.0版关于胃肠不良反应的评价标准，将恶心、呕吐各分为5个等级。恶心程度，0级：无恶心；Ⅰ级：食欲下降，不伴进食习惯改变；Ⅱ级：经口摄食减少不伴明显体重下降、脱水或营养不良，静脉补液≤24 h；Ⅲ级：经口摄食能量和水分不足，需静脉补液、鼻饲或≥24 h；Ⅳ级：出现危及生命的后果；Ⅴ级：死亡。呕吐程度，0级：24 h内无呕吐；Ⅰ级：24 h内呕吐1次；Ⅱ级：24 h内呕吐2 ～ 5次，需静脉补液；Ⅲ级：24 h呕吐6次以上，静脉补液、鼻饲或TPN≥24 h；Ⅳ级：出现危及生命的后果；Ⅴ级：死亡。化疗相关恶心和呕吐数据根据患者化疗信息登记随访表所登记的恶心、呕吐情况进行统计。该化疗信息登记随访表是由经治医师根据患者临床反应每日填写，并由上级医师审核，数据结果可靠。

1.4统计学分析

采用SPSS19.0统计软件进行分析，定量资料组间比较采用t检验，定性资料组间比较采用卡方检验。以P ＜ 0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般情况

共入组100例恶性肿瘤患者，其中男性35例，女性65例，年龄在22 ～ 70岁。两组患者在年龄、性别、是否饮酒、肿瘤类型、化疗方案等方面的基线特征基本类似。详见表1。

表1　两组患者临床特征比较Tab 1　Comparison of clinical characteristics of patients between two groups

2.2止吐效果分析

急性及迟发性呕吐疗效的比较，详见表2、表3。化疗24 h内，阿瑞匹坦组和对照组的CR分别为70%、54%（P = 0.149），两组无显著性统计学差异。化疗第2 ～ 5天，阿瑞匹坦组和对照组的CR分别为78%、46%（P = 0.002），阿瑞匹坦组方案显著优于对照组方案。对急性呕吐和迟发性呕吐的控制上，在数值上阿瑞匹坦组均高于对照组，尤其是迟发性呕吐方面，阿瑞匹坦组较对照组有显著性统计学差异。

在化疗期间（1 ～ 5 d），阿瑞匹坦组和对照组无严重恶心呕吐患者的百分比分别为86%、62%，P = 0.012，表明阿瑞匹坦组86%的患者化疗期间可以进食水，比对照组高24%，化疗期间阿瑞匹坦三联止吐治疗优于二联方案。详见表4。

表2　两种止吐方案对急性呕吐疗效比较Tab 2　Comparison of therapeutic efficacy for acute vomiting between two antiemetic regimens

表3　两种止吐方案对迟发性呕吐疗效比较Tab 3　Comparison of therapeutic efficacy for delayed vomiting between two antiemetic regimens

表4　两组患者发生胃肠反应分布情况Tab 4　Distribution of gastrointestinal reactions between two groups

2.3止吐相关性不良反应

100例患者中，止吐相关性不良反应发生率较低，详见表5。常见药物的不良反应是便秘、腹泻、食欲减退、疲乏无力、失眠、肝酶异常等，未观察到肾功能毒性。不良反应均为轻中度、暂时性，无严重不良事件，不影响后续止吐用药及化疗用药。阿瑞匹坦组与对照组不良反应发生率差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。

表5　不良反应发生情况Tab 5　Occurrence of adverse reactions

3　讨论

顺铂广泛应用于肺癌、胃肠道肿瘤、头颈部肿瘤、生殖肿瘤等治疗[5-6]，同时也是主要高致吐性化疗药物之一。顺铂引起的呕吐呈双向模式，即急性呕吐和迟发性呕吐[6-7]。急性呕吐一般发生在给药后数分钟至数小时，并在5 ～ 6 h达到高峰，该类型的恶心、呕吐往往最为严重。迟发性呕吐多在化疗24 h后出现，持续时间往往较长，对患者营养状况及生活质量影响较大[8-9]。包括顺铂在内的CINV机制目前尚未完全清楚[10]。对于急性CINV，目前认为主要与5-HT3的释放有关，其次与P物质释放有关[7，11]；迟发性CINV主要与P物质的释放有关，其次与5-HT3释放有关[7]。

5-HT3受体拮抗剂能有效阻断5-HT与受体的结合，从而抑制或减少由5-HT等介导的化疗致吐作用，继往多个临床研究证实5-HT3受体拮抗剂对急性恶心呕吐有良好的效果[12]。P物质是广泛分布于细神经纤维内的一种神经肽。当神经受刺激后，P物质可在中枢端和外周端末梢释放，与NK-1受体结合发挥生理作用。P物质主要与CINV所致的呕吐特别是迟发性呕吐密切相关。阿瑞匹坦作为高选择性NK-1受体拮抗剂，能够阻断P物质与NK-1受体结合，通过中枢作用抑制高致吐细胞毒性药物引起的恶心呕吐[7]。Jang等[12]研究发现阿瑞匹坦联合5-HT3受体拮抗剂与地塞米松对急性呕吐CR达94.9%，提示联合阿瑞匹坦改善了对化疗相关性呕吐的疗效。其他文献也得到类似的结果[13]。在本研究中，急性呕吐的CR分别为70%、54%，阿瑞匹坦组数值上优于对照组，虽然差异无统计学意义，但考虑可能与样本量较小相关。在迟发性呕吐的治疗方面，阿瑞匹坦的三联止吐方案CR为78%，远高于传统5-HT3受体拮抗剂与地塞米松联合46%的完全有效率，两组比较差异有统计学意义，提示加用阿瑞匹坦在改善顺铂所致迟发性呕吐方面疗效更为显著。在一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究中[14]，入组421例接受高剂量顺铂为基础的化疗患者，随机分配为口服阿瑞匹坦、格拉司琼和地塞米松的三联止吐组以及安慰剂对照的二联止吐组，研究结果表明对于迟发性呕吐的阿瑞匹坦的疗效优于安慰剂对照组，CR为74% vs 59%（P ＜ 0.001），与本研究结果相似。本组患者中阿瑞匹坦组化疗期间86%的患者可以进食水，一定程度上避免了营养不良、电解质紊乱等情况的发生，增加了患者治疗的依从性，保证化疗的顺利进行。

本研究观察到阿瑞匹坦联合治疗组不良反应轻微，主要不良反应包括食欲不振（20%）、便秘（16%）、肝酶异常（14%）等，对症处理后症状均好转或消失，不良反应发生率与对照组无统计学差异（P ＞ 0.05），显示出安全、低毒的药物特点，老年肿瘤患者也可使用[15]。

综上，本研究结果显示阿瑞匹坦、5-HT3受体拮抗剂及地塞米松三联止吐方案，与传统二联方案相比，显著改善了迟发性呕吐的完全有效率，可提高患者化疗期间生活质量，更适合于接受高致吐性化疗方案患者。然而本研究样本较少，结论的可靠性还有待于大样本、多中心、随机对照研究加以证实。

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Efficacy of aprepitant in the prevention of cisplatin-induced nausea and vomiting

LI Ai-jie1, TAO Hai-tao1,2, WANG Jin-liang1, DONG Wei-wei1, LI Rui-xin1, HU Yi1(1. Medical Oncology Department Ⅰof PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. School of Medicine, Nankai University, Tianjin 300100, China)

Objective:To observe the efficacy of aprepitant in the prevention of the acute and delayed nausea and vomiting induced by cisplatin.Methods:A total of 100 cancer patients who-2) in our hospital from January 1, 2014 to October 1, 2014 were enrolled. The antiemetic regimen for aprepitant group consisted of aprepitant, 5-HT3receptor antagonist and dexamethasone; regimen for control group was 5-HT3receptor antagonist and dexamethasone. The primary endpoints were the percentage of patients with a complete response (CR: no nausea and no salvage treatment) during the acute phase (day 1) and the delayed phase (days 2 – 5). The secondary endpoint was the percentage of patients without severe nausea during the entire study period (5 days) with chemotherapy.Results:There was no statistical differences in CR rates of acute phase between two groups (CR: 70% vs 54%, P = 0.149). The efficacy of aprepitant group was better than that of control group in delayed phase (CR: 78% vs 46%, P = 0.002). The percentages of patients with no severe nausea during the entire study period in aprepitant group and control group were 86% and 62% (P = 0.012), respectively. There were not significant differences between two groups in respect of adverse reactions.Conclusion:Due to the good efficacy and safety, the triple therapy containing aprepitant can be recommended for the prevention of cisplatin-induced nausea and vomiting.

cisplatin (75 mg·m

Aprepitant; Cisplatin; Nausea; Vomiting; Efficacy

R969.4

A

1672 – 8157(2015)02 – 0073 – 04

军队保健专项科研课题（12BJZ43）

胡毅，男，主任医师，研究方向：肺癌的综合及个体化治疗。E-mail：huyi0401@aliyun.com

李爱洁，女，在读硕士研究生，研究方向：肺癌的内科治疗。E-mail：aijie19881010@126.com

（2014-11-18

2015-03-10）