肾移植术后合并糖尿病伴毛霉菌感染1例并文献复习

李宏慧，邵 渊，张少强，赵继元，姚小宝(西安交通大学医学院第一附属医院耳鼻咽喉头颈外科，西安 710061;通讯作者，E-mail:shaxiaoying1976@163．com)

毛霉菌为条件致病菌，其感染常发生于糖尿病患者及免疫功能低下的患者，是最严重的侵袭性真菌感染之一。毛霉菌感染发病率低，但起病急骤，进展快，发病初期不易诊断且预后较差。随着肾移植手术的广泛发展，多种因素作用引起糖代谢异常而发生糖尿病，同时由于肾移植患者服用免疫抑制剂，更是大大增加了毛霉菌感染的发生率。因此，对于这些特殊患者所发生的感染，应该给予重视，早诊断、早治疗，降低死亡率。本文通过1例肾移植术后合并糖尿病同时合并毛霉菌感染病例，报告同种异体肾移植术后合并毛霉菌感染的诊断和治疗过程，并结合国内外相关文献进行分析。

1 临床资料

患者，男，以“头痛、牙龈肿痛5 d，左眼失明1 d”为主诉入院。9年前曾行“左肾移植手术”，术后给予环孢素胶囊(CsA)6 mg/kg、骁悉胶囊(MMF)2 g/d、强的松片(Pred)0．5 mg/kg三联免疫治疗。半年前发现“糖尿病”，未正规治疗。入院查体:外鼻无畸形，鼻前庭无糜烂，鼻中隔无明显偏曲，双中、下鼻甲不大，左侧中鼻道可见少许脓性分泌物。左眼睑上抬困难，分开眼睑后检查球结膜水肿，左侧眼球突出，左眼无光感，左眼球固定，直接对光反射消失，间接对光反射减弱(见图1)。入院前鼻窦CT提示:左侧上颌窦炎及筛窦炎，双侧眼眶未见明显异常(见图2)。入院后查空腹血糖41．56 mmol/L，血常规提示WBC 20．6×109/L，尿糖4+。入院后予补液、胰岛素降糖、纠正电解质紊乱、抗感染及对症支持治疗，患者症状无明显缓解，行鼻内镜下鼻窦开放+眶减压术，术中发现中鼻甲及下鼻甲黏膜色泽发黑，中鼻道可见坏死组织，开放上颌窦口，窦内少许黏性分泌物，窦内黏膜组织坏死，清理后开放前组筛窦，切开同侧纸样板，切开骨膜，眶内无明显脓性分泌物及坏死组织。术中取出组织送病理，术后患者视力情况仍无减轻。患者于术后间断出现意识不清，体温38℃以上，请相关科室会诊后行颅脑MRI提示:左基底区脑软化形成，左小脑半球梗死。脑部CT血管造影提示:双侧颈内动脉硬化;左侧视神经边界模糊，左眼动脉起始部可见，远端未见明显异常。颈部血管彩超:右侧颈动脉、右侧锁骨下动脉粥样斑块形成。后患者转回当地治疗，病理结果回来后提示:鼻窦黏膜慢性炎伴异物巨细胞反应，可见毛霉菌菌丝。在当地医院治疗10余天后死亡。

图1 左眼球结膜水肿，眼球突出

图2 左侧上颌窦，筛窦炎症

2 讨论

本例患者为肾移植后出现糖尿病，而后出现鼻腔鼻窦毛霉菌感染，同时导致眶内并发症，病情进展较快，最终导致死亡。鼻真菌病的确诊主要依靠病理检查，从切片中可见有真菌菌丝和孢子是诊断的主要依据。

移植后糖尿病是肾移植以及其他器官移植后经常发生的严重并发症，有研究报道移植后糖尿病的发生率为2%-54%，可造成移植肾功能下降甚至丧失，直接影响患者的长期存活率［1］，并可因糖尿病控制不佳增加全身和局部感染的风险。而且新发糖尿病患者比非移植的糖尿病患者更易发生糖尿病并发症。美国肾脏数据系统(the United States renal data system，USRDS)数据也表明，新发糖尿病是移植肾衰竭和受者死亡率增高的独立危险因素［2］。而糖尿病不仅是肾移植术后应用免疫抑制剂的一种并发症，还与患者的年龄、种族、体质量指数、遗传背景、肾移植前的血糖水平以及其他器官的功能状态等相关［3］。因此，肾移植患者早期行糖尿病筛查可能是更好的选择，可以早期进行诊断，预防并发症发生，减少死亡率。

毛霉菌病是一种少见的威胁生命的侵袭性真菌感染，常见于糖尿病人。该病的发病率虽较低，但病情凶险，死亡率较高。其较常出现的病变部位有鼻腔、脑、眼眶、消化道及呼吸道等部位，发病初期不易诊断且预后较差。

毛霉菌形态为白色管状菌丝和黑色球形孢子;菌丝不分隔，分支少，且成直角，属需氧性条件致病菌。具有侵犯血管，尤其是动脉的特征。毛霉菌病最常见的诱发因素是未控制好的糖尿病并伴有酮症酸中毒。此外，白血病、淋巴瘤、长期使用细胞毒类药物、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素和肾透析使用去铁胺者也易感染本病［4］。

糖尿病尤其是酮症酸中毒患者易于发生毛霉菌感染有以下原因:①糖尿病患者免疫功能发生改变，表现为多形核白细胞趋化性降低，血管内皮细胞迁移受损以及产生的超氧化物减少［5］;②发生酮症酸中毒时能破坏血清转铁蛋白结合铁的能力，释放的游离铁增加了真菌的繁殖力;③真菌体内的酮还原酶还能使毛霉菌在新陈代谢过程中利用宿主体内的酮体，从而增加了宿主对真菌的易感性［6］;④高血糖和血清pH值低下减弱了中性粒细胞对菌丝的趋化性和黏附性，也减弱了肺泡巨噬细胞对芽孢和菌丝的抑制作用［7］。

感染是导致肾移植后患者死亡的主要原因，正是由于过分强调对排斥的治疗使患者处于较高的免疫抑制状态，增强了机会致病菌的致病性。肾移植术后患者与普通患者不同之处在于，由于长期服用免疫抑制剂，破坏了外周血中中性粒细胞的生理功能，削弱了白细胞的杀菌能力［8］，因此极易发生感染。由于感染后患者的临床表现和感染的严重程度不平行，不易早期发现和与排斥反应相鉴别，所以肾移植后感染源相当广泛。同时由于长期使用免疫抑制剂，机体免疫力低下，术后高起点、长疗程广谱抗生素的不合理应用，造成体内菌群失调，为真菌的增殖、蔓延创造了条件。因此感染已成为移植术后死亡的首要因素［9］。而同时由于肾移植术后易出现糖尿病并发症，而糖尿病患者本身又是易感染体质，更是增加了术后感染的几率。

毛霉菌病预后差、死亡率高，早期的诊断、及时治疗可改善预后，该病的治疗主要在于:①早期诊断，逆转或减少潜在的危险因素;②积极抗真菌治疗;③早期行外科清创术［10］。对于明确诊断者，及早使用针对毛霉菌最有效的药物两性霉素B，积极治疗糖尿病，控制血糖，及时行清创手术清除坏死组织直达正常组织，便于抗炎、抗菌药物接触以达到最好的治疗效果，同时可以极大降低菌丝播散转移的风险，降低死亡率。

因此，对于肾移植术后的患者，如何减少术后合并糖尿病的几率，是目前医学研究的热点，而在临床医疗工作中，对于这类特殊患者所出现的感染，首先应该考虑到特殊的真菌感染，这样才能为患者的早期治疗提供更好的机会。

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