仙元方凝胶直肠给药体外释药规律研究

潘 雪，李娟娟，李超英，冯晓纯，段晓征（长春中医药大学，长春130117）

仙元方凝胶直肠给药体外释药规律研究

潘 雪，李娟娟，李超英*通信作者：李超英，教授，博士研究生导师，电话－13504417829，电子信箱－chaoying li＠126.com，冯晓纯，段晓征
（长春中医药大学，长春130117）

目的 比较仙元方提取液、加不同浓度冰片仙元复方温敏凝胶剂和不加冰片仙元复方温敏凝胶剂直肠给药体外释药规律，探讨其释药机制。方法 采用离体直肠立式扩散池法，以总多糖和总黄酮含量为考察指标对仙元方提取液、加不同浓度冰片仙元方凝胶剂、不加冰片仙元方凝胶剂体外释药规律进行研究。结果 仙元复方提取液、仙元复方温敏凝胶在6 h基本完全释药，所有样品中多糖和黄酮释放规律均符合Higuchi方程。释放百分率：加5％冰片凝胶剂＞提取液＞加2％冰片凝胶剂＞加0.5％冰片凝胶剂＞不加冰片制剂。结论仙元复方加2％冰片凝胶剂直肠给药体外释药速度及累积释药量显著高于不加冰片凝胶剂，且直肠给药具有缓慢释药特性，高效、安全、给药方便。

温敏凝胶剂；提取液；冰片；直肠给药；体外释药

仙元方由仙鹤草、延胡索、地榆炭、荷叶等组成，主要含有多糖、黄酮、生物碱等有效成分［1］。具有解毒利湿、凉血止痛之功，用于治疗小儿紫癜。紫癜是出血性疾病最常见的临床症状，是皮肤和黏膜出血后颜色改变的总称。临床表现为出血点、紫癜和瘀斑，一般不高出皮面，仅于过敏性紫癜时可稍隆起，开始为紫红色，压不退色，以后逐渐变浅，至2周左右变黄而消退，5～13岁居多［2-3］。仙元方是治疗紫癜疗效明显的方剂，临床多采用汤药灌肠给药方式，由于汤药的流动性大、黏附性差，而且给药剂量不够准确，从而直接影响药物的利用率和疗效。凝胶剂作为半固体制剂，其流动性小，黏附性好，增加了药物在直肠内的滞留时间，而且给药剂量准确、方便，安全［4］。为此，开展了仙元方温敏凝胶剂的研制，对仙元方提取液、加冰片仙元方凝胶制剂及不加冰片仙元方凝胶制剂直肠给药体外释药性进行比较研究，探讨其释药机理。为仙元方临床直肠给药提供科学依据和参考。

1 仪器与材料

1.1 仪器 YB-P6型智能透皮吸收仪（天津富兰斯电子科贸有限公司）；Al204型电子天平（梅特勒-托利多仪器有限公司）；电子恒温水浴锅（上海科析试验仪器厂）；TU-1810紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）；KQ3200DB型数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）。

1.2 试药 芦丁（中国药品生物制品检定所）；苯酚（天津市光复精细化工研究所）；硫酸（西陇化工股份有限公司）；亚硝酸钠（天津市光复精细化工研究所）；硝酸铝（天津市光复精细化工研究所）等试剂均为分析纯；冰片（国药集团化学试剂有限公司）。

2 实验方法与结果

2.1 实验用动物直肠黏膜的分离 将家兔处死后立即分离直肠，将直肠洗净后小心分离直肠黏膜，将洁净完整的直肠黏膜置于生理盐水中，冷藏保存，备用。

2.2 溶出介质的选择 直肠环境近中性，并具有一定缓冲能力，因此本实验研究选择pH＝7.4磷酸盐缓冲液溶液作为本实验体外释放度测定的介质。

2.3 体外释药实验 将家兔直肠黏膜向上覆盖在透皮吸收仪的接收池上，表皮上方覆以供给池，用夹子将供给池与接收池夹紧。将pH值为7.4的磷酸盐缓冲液注入接收池中，接收池容积为15 mL。接收池排尽气泡后，放入转子，水浴温度为（37±0.5）℃，转速为100 r/min。待温度与转速稳定后，分别各取同批次的2分加0.5％、2％、5％冰片的制剂2 mL置于供给池内，分别于10、30、60、120、180、240、300、360 min各取样

5.0mL，同时补加同温度同体积空白接收液。取释放液用紫外-可见分光光度法测定多糖和黄酮含量［5-8］。

取同批次的3分不加冰片的制剂2mL置于供给池内，再取同批次的2分加2％冰片凝胶制剂样品2mL置于供给池内，另外再取同批次的复方提取液2 mL置于供给池内，按上述体外释药实验步骤进行实验。试验结果见表1～表4和图1～图4。

表1 仙元复方实验样品总多糖释药百分比（n＝3）％

表2 仙元复方实验样品总黄酮释药百分比（n＝3）％

表3 仙元复方实验样品总多糖释药百分比（n＝3）％

表4 仙元复方实验样品总黄酮释药百分比（n＝3）％

2.4 体外释放规律评价 对溶出实验中仙元复方直肠凝胶的体外释药曲线进行方程拟合，包括一级方程〔ln（1-Mt/M∞）＝-kt〕，Higuchi方程（Mt/M∞＝kt1/2）和零级方程（Mt/M∞＝kt），拟合分析最适体外释药规律符合方程［9］，分析结果见表5～表10。

表5 不加冰片仙元复方凝胶剂释放总多糖方程拟合结果

表6 不加冰片仙元复方凝胶剂释放总黄酮方程拟合结果

表7 加2％冰片仙元复方凝胶剂释放总多糖方程拟合结果

表8 加2％冰片仙元复方凝胶剂释放总黄酮方程拟合结果

表9 仙元复方提取液释放总多糖方程拟合结果

表10 仙元复方提取液释放总黄酮方程拟合结果

图1 仙元复方实验样品总多糖累积释放曲线

图2 仙元复方实验样品总黄酮累积释放曲线

图3 仙元复方实验样品总多糖累积释放曲线

图4 仙元复方实验样品总黄酮累积释放曲线

3 小结

仙元复方提取液与仙元复方温敏凝胶剂体外释药实验结果表明：仙元复方提取液、仙元复方温敏凝胶在6 h基本完全释药。累积释药百分率：加5％冰片制剂＞仙元复方提取液＞加2％冰片制剂＞加0.5％冰片制剂＞不加冰片制剂。释药累积百分率加5％冰片制剂略高于仙元复方提取液，加5％冰片制剂略高于加2％冰片制剂，加2％冰片制剂显著高于加0.5％冰片制剂［10］。

本实验直肠给药体外释药实验结果可知，温敏性凝胶制剂中的多糖和黄酮类有效成分可以通过离体直肠黏膜进入接收液，并且由于凝胶剂具有一定的黏附性，可以延长药物停留时间，起到了一定缓慢释放药物的作用。但药物也不能在直肠内滞留太久，所以需要提高凝胶制剂的透过性，本实验加入了冰片作为促透剂，而且对加入冰片的浓度进行了考察［6］。结果表明，加5％冰片凝胶制剂成型性不够好，黏附性不够，为使临床用药更加方便，提高药物在直肠滞留时间，减少药物损失，选择了成型性和黏附性较好的2％冰片温敏凝胶剂。温敏性凝胶剂弥补了仙元复方提取液的不足，用药剂量准确、利用率高，给药方便，体现了凝胶半固体药物的优势，具有广泛前景。

［1］中华人民共和国国家药典委员会.中国药典［M］.北京：化学工业出版社，2009.

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Rectally adm inistration of Xian Yuan Fang gel and drug release in vitro

PAN Xue，LIJuanjuan，LIChaoying*，FENG Xiaochun，DUAN Xiaozheng
（Changchun University of Chinese Medicine，Changchun 130117，China）

Objective To compare the regularity of rectally drug release in vitro of the xian yuan compound extract，different concentrations of borneol addition and no borneol of xian yuan fang thermo-sensitive gel，and to explore its releasemechanism.M ethods In vitro rectum vertical diffusion poolmethod was used and total polysaccharides and flavonoidswere used as review indicators to analyze the regularity of the xian yuan fang extract，different concentrations of borneol addition and no borneol of xian yuan fang thermo-sensitive gel.Results Xian yuan compound extract and xianyuan compound thermosensitive gel release completely in 6 h.The releasing regularity of polysaccharides and flavonoids in the sampleswere all accorded to Higuchiequation.The releasing percentage of joining in 5％borneol gel＞joining in 2％borneol gel＞joining in 0.5％ borneol gel＞no containing borneol.Conclusion The releasing speed and cumulative release dosage of joining in 2％borneol gelwere significsntly higher than those of no containing，and rectally administration can release drug slowly with high effectiveness，safety and convenient administration.

temperature-sensitive gels；extract；borneol；rectally；release in vitro

book=248,ebook=34

R284.2

A

2095－6258（2015）02－0248－03

10.13463/j.cnki.cczyy.2015.02.010

2014－11－04）

吉林省自然科学基金项目（201215155）。

潘 雪（1988－），男，硕士研究生，主要从事药剂学研究。