天然冰片（天然右旋龙脑）在眼科应用优于合成冰片

朱俊清 朱样根 黄志元*

（江西珍视明药业有限公司，江西 抚州 344000）

天然冰片按旋光不同分天然右旋龙脑和天然左旋龙脑，眼科常用的是天然右旋龙脑；合成冰片含龙脑和异龙脑，《中国药典》（2015年版）收载了天然冰片（右旋龙脑）和合成冰片[1]。天然冰片（d-Bormeo1）自古就是一种珍贵药材和名贵香料，为樟科植物樟Cinnamomum cam phora（L.）Presld 的新鲜枝、叶经提取加工制成。梁（公元500年前后）以来历代本草多数以龙脑香命名，故亦称之龙脑香冰片。天然冰片广泛应用于食品、化妆品、医药等领域。云南白药等传统中药以天然冰片入药。天然冰片提取加工成本高，价格比合成冰片贵，很多药物使用了合成冰片，但急救、儿童用药一般采用天然冰片。目前，龙脑樟的树叶为我国生产天然冰片的最佳天然植物。江西吉安林科所从龙脑樟植物中提取的天然冰片含量在96%以上。合成冰片以樟脑、松节油等作为原料进行合成，产于上海、天津、广州等地，又称机制冰片、合成龙脑，由于价格低廉，合成冰片得到广泛使用，收载于《中国药典》2015年版一部。合成冰片含异龙脑达40%以上。据记载，异龙脑对眼部与喉部等局部有刺激性，不宜使用。因天然冰片比合成冰片更具用药安全优势，应用越来越广泛[2]。目前，天然冰片和合成冰片在各类眼科制剂中均有应用，且相关研究也较多。因此，有必要对二者在眼科应用的情况进行梳理、归纳和粗浅分析[3]。

1 冰片药理作用

冰片具有抗惊厥和醒脑的作用；能增加改变心肌缺血，减慢心率，保护心脏等器官组织；抗细菌、真菌、病毒作用，抗炎镇痛及抗生育作用；冰片能够提高血管壁的通透性，抑制共用药物在生物体内的代谢速度，提高其生物利用度，起促进药物吸收的作用。冰片能够促进药物透皮吸收，对眼用制剂具促渗作用并能开放血眼屏障，为治疗眼内疾病提供新途径。此外，冰片在肿瘤的治疗中可能也起到一定作用[4]。

2 冰片对眼睛的作用

天然冰片很早就作为眼科外用药使用。中国现存最早的眼科专著《秘传眼科龙木论》有15个方用到冰片；在《银海精微》、《审视瑶函》、《目经大成》等眼科专著中，冰片在眼用方剂中的使用率为55.7%；在我国《全国中药成药处方集》选的76个眼科外用方中，用冰片者占73.96%[5]。古代冰片在眼科的应用主要是治疗外眼病，包括漏睛、花翳、赤烂、肝热冲目、风毒攻眼、赤脉贯睛、视物昏暗等20余种。使用方法分外用和内服，以外用为主。王灿等研究表明，冰片能促进滴眼液中秦皮甲素透过角膜进人前房，从而提高其生物利用度。樊岚岚等[6]测量兔角膜上皮细胞膜磷脂分子排列的有序性参数。结果表明，冰片可以使细胞膜的磷脂双分子层运动更加有序，从而增强角膜上皮细胞通透性，这是冰片在眼用制剂的广泛应用因素之一。现代中药眼用制剂中冰片使用率极高，但需要指出的是他们多为合成冰片，而上述古书中所指冰片全为天然右旋龙脑。“独行则势弱，佐使则有功”，中医用冰片主要发挥其“佐使”作用，该作用与其促透或增效作用有关，冰片在促进药物透过皮肤黏膜以及眼角膜等方面的报道较多。樊岚岚等通过离体兔眼角膜实验证实了冰片具有明显的促渗作用。因此，可在眼用制剂中加入适量的冰片，使一些穿透角膜能力较弱的药物快速进入前房，达到有效浓度，发挥治疗作用。杨洪滨等[7]进行了冰片对家兔血眼屏障通透性的影响研究。用冰片（0.8 g/kg）给予家兔灌胃，15 min后耳缘静脉注射20 g/L伊文思蓝（EB）。然后分别在5、15、30、45、60、90、120 min后，静注戊巴比妥钠麻醉兔子后取房水及玻璃体，并检测房水及玻璃体中的EB浓度。结果表明，冰片能有效促进药物透过血眼屏障，为治疗眼内疾病提供新途径。另外，研究还表明天然冰片具有抗炎镇痛、抗菌、抗病毒的药理学作用，能抑制杀灭一些有害微生物，此类作用在眼用制剂中也得到了充分的应用。

3 天然冰片对眼睛刺激性比合成冰片小

吴纯洁等[5]连续给家兔分别滴l，0.5，0.25 g/L冰片滴眼液1个月，结果仅在滴l g/L冰片滴眼液时家兔出现暂时闭目现象，给药后30 min内恢复正常，无分泌物、球结膜无充血、角膜无水肿、前房无炎症、晶体无混浊等。用光镜观察角膜、视神经等组织，用透射电镜观察角膜上皮细胞、肉皮细胞、视网膜细胞、视神经细胞，均未出现病理形态学损伤，表明冰片在滴眼液中的浓度低于1 g/L的是安全的。杨洪滨等[8]实验证实，眼部长期应用含0.25～1 g/L浓度的天然及合成冰片的滴眼液，眼刺激性评分结果为：合成冰片高剂量组、中剂量组、低剂量组的积分分别为2.5、1.5、0.5分，而天然冰片高剂量组、中剂量组、低剂量组的积分分别为1.75、1、0.5分，溶媒对照组积分0.5分。虽然上述滴眼液眼刺激性评分均小于3分，属于对眼表无刺激性，但含合成冰片滴眼液的刺激性评分较大，表明合成冰片对眼睛的刺激性更高。江光池等[9]分别用龙脑、异龙脑、溶媒、生理盐水给家兔滴眼，龙脑、异龙脑的浓度均为5%，按规定给药后分别于5、10、15、20、30、60、120、180 min观察眼结膜等。结果发现60 min前4组家兔眼结膜比较无明显差异，60 min后给异龙脑的家兔眼结膜出现轻度充血，表明异龙脑对黏膜的刺激性大于龙脑。

4 天然冰片的安全性比合成冰片高

天然冰片及合成冰片在药物安全性方面也有一定差异。天然冰片对小鼠的半数致死量（LD50）比合成冰片大，毒性更小。江光池等进行的急性毒性试验结果为：龙脑（天然冰片）、异龙脑和合成冰片的LD50分别为2879、2269、2507 mg/kg。表明天然冰片的毒性较小。合成冰片中含较多的异龙脑，是中医认为毒性较天然冰片大的原因之一。胡利民等[11]用Wistar大鼠进行实验研究，结果合成冰片对胃黏膜屏障功能的有一定影响，但天然冰片无明显影响。表明合成冰片对胃黏膜存在一定的刺激性，临床应注意避免使用。在医药领域应用时，最好选择对胃黏膜刺激性更小的天然冰片。胡利民等[12]主要从一般生殖毒性角度比较了天然冰片和合成冰片的毒性。研究表明，合成冰片对小鼠的一般生殖毒性较高，天然冰片、合成冰片最大无毒性反应剂量分别为0.68、0.75 g/kg。

5 小结

古籍中对冰片在眼科的应用意见不一致：有推崇的，有反对的，也有慎用的。古方中冰片应用方式多为散剂局部点用，而现代眼用制剂中冰片应用方式多以与其他药用成分制成复方滴眼液的形式点用，现上市的所有中药滴眼液均含冰片，如四味珍层冰硼滴眼液、珍珠明目滴眼液、八宝眼药、冰胆滴眼剂等。在含冰片的眼用制剂中，有些作为促渗剂，有些作为清凉剂使用。据考证，冰片是世界最早应用的天然药物成分之一，有二千年以上的应用历史。以往我国使用天然冰片完全依赖进口，价格高昂，难以满足大众需要，所以《中国药典》各种版本一部（1963版～2000版）均采用化学方法合成的龙脑（合成冰片、机片）。近几十年，陆续在江西、湖南等地发现香樟、阴香、油樟、梅片树等植物中含有右旋龙脑（天然冰片），通过研究从上述植物中提取出纯度高达96%以上的右旋龙脑，此后我国天然冰片产量大幅提高。

杨国雄等专程对广州、上海、南京等地调查了几种冰片的药效等问题，先后访问了多名中医和医药相关技术人员，均反映天然冰片的消炎、镇痛作用更优；在评定龙脑香气时，国外厂商认为天然冰片的等级远高于其他冰片。随着人们生活水平的提高，对药物安全性的要求日益提高，因此天然冰片的应用会将逐渐受到人们的重视[13]。虽然价格较合成冰片有明显差异，但天然冰片的安全性高、眼刺激性小。因此，眼科应用以选择天然冰片为宜。