血清HE4、CA－125和ROMA指数在盆腔恶性肿瘤中的诊断价值

沈 菁，黄 毅，陈 雯，徐如梅，吴文冰

宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌是妇科常见的三大盆腔恶性肿瘤，其中卵巢癌因发病隐匿、早期诊断率低而致死率极高，子宫内膜癌则有发病率上升和年轻化的趋势。CA－125作为传统妇科盆腔恶性肿瘤的筛查指标，在许多妇科盆腔良性疾病如炎症、子宫内膜异位症、盆腔良性肿瘤患者以及非妇科恶性肿瘤患者血清中也可升高，特异性较差。人附睾蛋白4（HE4）是一种新型的妇科肿瘤标志物，在卵巢癌、子宫内膜癌组织中高表达，而在癌旁组织、正常组织及良性肿瘤中水平低。笔者回顾性分析2013年6月－2014年7月行手术治疗妇科盆腔肿瘤患者201例的肿瘤标志物检测结果，评价HE4、CA－125和ROMA指数在妇科盆腔肿瘤中的诊断价值。

1 对象与方法

1.1 对象 201例患者年龄为（45.2±15.6）岁（12～83岁）。患者诊断均经病理证实，其中恶性肿瘤63例，包括卵巢癌32例（浆液性腺癌18例、黏液性腺癌5例、子宫内膜样腺癌4例以及非上皮性卵巢癌5例），子宫内膜癌23例，宫颈癌8例；良性肿瘤138例，包括卵巢良性肿瘤108例（黏液性囊腺瘤18例、浆液性囊腺瘤18例、交界性囊腺瘤5例、成熟型囊性畸胎瘤29例、子宫内膜样囊肿33例、单纯性囊肿5例），子宫良性疾病30例（子宫肌瘤12例、子宫肌腺症8例、子宫内膜息肉10例）。选择健康体检女性30例为对照组，年龄（38.6±10.2）岁（22～60岁），均无心、肝、肺、胃等重要脏器疾病或妇科疾患，无肿瘤家族史。

1.2 检测方法 患者均术前采集空腹静脉血3～4mL，离心分离血清待测。血清HE4和CA－125检测采用电化学发光法，试剂盒均购自罗氏诊断试剂公司，检测仪器为罗氏Modular E170电化学发光仪。HE4和CA－125试剂盒参考区间分别为0～140pmol／mL和0～35U／mL，其中任一指标高于参考范围定为阳性。将血清HE4和CA－125值输入卵巢癌风险预测模型分析软件，自动计算相应的ROMA指数：

以罗氏Elecsys检测特异性为75%时，绝经前妇女ROMA值≥11.4%患上皮卵巢癌风险高；绝经后妇女ROMA值≥29.9%患上皮卵巢癌风险高。

1.3 统计学处理 应用SPSS 19.0软件进行统计学分析，计量资料为非正态分布，应用中位数及上下四分位数的形式表示，各组间比较采用非参数Kruskai－Wallis H秩和检验，再采用非参数 Mann－Whitney U检验进一步两两比较；计数资料组间比较采用χ2检验；采用受试者工作特征（ROC）曲线，计算曲线下面积（AUG）。P＜0.05为差别有统计学意义。

2 结 果

2.1 血清HE4和CA－125检测值及分布 经非参数Kruskai－Wallis H秩和检验，各组患者血清HE4和CA－125水平差别有统计学意义（P＜0.01）；以非参数Mann－WhitneyU检验做组间两两比较，卵巢癌组和子宫内膜癌组血清HE4的表达水平明显高于其他各组、卵巢癌组血清CA－125的表达水平明显高于除子宫内膜癌组的其他各组、卵巢良性肿瘤组及子宫良性疾病组血清CA－125的表达水平明显高于对照组（P＜0.05，表1）。

表1 各组患者血清HE4、CA－125检测值的比较Tab 1 The comparison of HE4and CA－125levels in different groups

2.2 血清 HE4、CA－125和ROMA指数诊断卵巢癌的效能评价 以108例卵巢良性肿瘤组为参照组，32例卵巢癌为恶性肿瘤组，并根据绝经与否将患者进一步细分为绝经前组与绝经后组，ROMA值依据1.2的公式予以计算，HE4、CA－125和ROMA值对卵巢癌诊断效能结果见表2。

以卵巢良性肿瘤和对照组为参照时，HE4诊断卵巢癌的ROC曲线下面积为0.919（95%CI为0.854～0.984）；CA－125诊断卵巢癌的 ROC 曲线下面积为 0.814（95%CI为 0.708～0.920）；ROMA指数诊断卵巢癌的ROC曲线下面积为0.921（95%CI为0.857～0.985，图1）。

表2 血清HE4、CA－125和ROMA指数诊断卵巢癌效能的比较Tab 2 The comparison of diagnostic efficiency for HE4 ，CA－125and ROMA index in patients with ovarian cancer%

图1 HE4、CA－125和ROMA指数诊断卵巢癌的ROC曲线Fig 1 ROC curve analysis of HE4，CA－125and ROMA index for diagnosis of ovarian cancer

2.4 血清HE4和CA－125诊断子宫内膜癌的效能评价 以30例子宫良性疾病组为参照组，23例子宫内膜癌为恶性肿瘤组，HE4、CA－125单项检测和HE4＋CA－125联合检测对子宫内膜癌诊断效能的比较见表3。以子宫良性疾病组和正常对照为参照时，HE4诊断子宫内膜癌的ROC曲线下面积为0.916（95%CI为0.842～0.99）；CA－125诊断子宫内膜癌的ROC曲线下面积为0.731（95%CI为0.602～0.859，图2）。

图2 HE4、CA－125诊断子宫内膜癌的ROC曲线Fig 1 ROC curve analysis of HE4and CA－125 for diagnosis of endometrial cancer

表3 血清HE4和CA－125诊断子宫内膜癌效能的比较Tab 3 The comparison of diagnostic efficiency for HE4and CA－125in patients with endometrial cancer %

3 讨 论

妇科盆腔恶性肿瘤中，卵巢癌与子宫内膜癌的诊断目前主要依据三种检测手段：（1）经阴道超声检查（TUV）。TUV可用于检查女性的生殖器官（包括子宫、卵巢、宫颈及阴道），尽管应用较普遍，但是却不能准确检测出该肿块是良性还是恶性。（2）诊断性刮宫。这是目前子宫内膜癌最有价值的诊断手段，但其是盲目性操作，可能出现漏诊或诊断过度。（3）检测相关肿瘤标志物CA－125的血清学。作为一种广泛用于妇科盆腔恶性肿瘤的筛查指标，CA－125在上皮性卵巢恶性肿瘤细胞中存在高度表达。但临床研究发现，其对早期上皮性卵巢癌与子宫内膜癌的灵敏度不足[1－2]，且在卵巢囊肿、子宫肌瘤、子宫内膜异位症等其它妇科良性疾病中均有异常表达，特异性方面也欠理想。有鉴于此，有必要引入新的检测手段，以提高卵巢癌与子宫内膜癌的诊断效能。

发现并应用新的相关血清肿瘤标志物因其操作的简便易行，一直是国内外广大科研工作者致力研究的热点。HE4基因由Kirchhoff等在附睾上皮细胞中发现，在正常卵巢、上呼吸道和胰腺呈低表达，在卵巢恶性肿瘤中则表达上调[3]。研究表明，HE4对卵巢癌具有很高的特异性，可用于卵巢癌的早期诊断[4－5]。此外，还有研究显示 HE4可作为子宫内膜癌早期诊断新的血清标志物[2，6]。但关于 HE4在子宫内膜癌的发生、发展中的机制研究不多。赵莹珺等研究阐明了HE4基因转录活性主要是由转录因子Sp1与位于－71和－48的Egr－1位点结合所介导[7]。转录因子Sp1可以受到某些组织特异因子的调控，通过这些因子与Sp1形成复合物的形式促进或阻碍Sp1与其识别位点结合，从而实现启动因子调控的组织特异性[8]。笔者的检测显示，HE4在子宫内膜癌患者血清中高表达，认为HE4基因转录活性的异常可能是由于Sp1受到子宫内膜癌组织特异性因子的影响，造成其高表达。

对201例妇科盆腔肿瘤患者血清HE4和CA－125的检测显示，卵巢癌组血清HE4和CA－125的水平均明显高于宫颈癌组、其它盆腔良性疾病组（卵巢良性肿瘤组、子宫良性疾病组）和对照组（P＜0.01）；子宫内膜癌组血清HE4水平亦明显高于宫颈癌组、其它盆腔良性疾病组和对照组（P＜0.01），但其CA－125水平与其它盆腔良性疾病组相比较无显著性差异（P＞0.05）。进一步分析发现，盆腔良性疾病组的血清CA－125水平明显升高，与对照组相比较具显著性差异（P＜0.05），而血清HE4水平与对照组接近，提示HE4对卵巢与子宫内膜良恶性疾病的鉴别诊断价值高于CA－125。

将血清HE4和CA－125值输入卵巢癌风险预测模型分析软件，计算得出的ROMA指数是鉴别卵巢良恶性肿瘤的另一项良好指标。3个指标中，HE4对卵巢癌的特异性、阳性预测值和准确性最高，其中绝经前的特异性、阳性预测值高达100%；绝经前CA－125对卵巢癌的敏感性最高；ROMA指数对卵巢癌的敏感性和阴性预期值最高，但和HE4和ROMA指数相比，并未表现出明显优势。为进一步判断HE4、CA－125和ROMA指数对卵巢癌的诊断效能，本研究以卵巢良性肿瘤＋健康人为参照，绘制ROC曲线，发现三者诊断卵巢癌的ROC曲线下面积分别为0.919、0.814和0.921，以ROMA指数的诊断效能为最高，这与文献报道一致[9]。

本研究还显示，HE4在诊断子宫内膜癌的特异性、阳性预期值以及准确性方面均明显高于CA－125（P＜0.05），且HE4检测子宫内膜癌的ROC曲线下面积较CA－125高。而CA－125在子宫良性疾病组特别是子宫肌腺症中存在较高水平的表达，这与国内外研究基本一致[2，6，10]，提示 HE4诊断子宫内膜癌的价值较高。血清HE4、CA－125联合检测的敏感性高于任一项单独检测，表明联合检测对子宫内膜癌辅助诊断价值更高。

综上所述，血清HE4作为妇科盆腔恶性肿瘤筛查的新标志物，在对卵巢癌和子宫内膜癌的特异性方面明显优于CA－125，具有更好的鉴别诊断价值，且与CA－125联合检测有助于提高子宫内膜癌的诊断率；ROMA指数的应用有助于提高对卵巢癌的诊断效能。

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