缬沙坦联合胰激肽原酶降低早期老年DN患者微量蛋白200例疗效及安全性分析

成旭东

[摘 要] 目的：评价缬沙坦联合胰激肽原酶降低早期老年糖尿病肾病患者微量蛋白的临床疗效与安全性，为该类疾病的临床治疗提供参考。方法：以徐州市第一人民医院老年科于2011年2月至2014年3月间收治的200例老年糖尿病肾病（Diabetic nephropathy， DN）患者为研究对象，随机分为对照组和研究组，对照组给予缬沙坦治疗、研究组给予缬沙坦联合胰激肽原酶，评价两组的临床疗效。结果：治疗结束后，研究组与对照组患者的微量蛋白清除率、微量蛋白等肾功能相关指标及血液黏度均有明显下降，与治疗前相比差异具有统计学意义（P<005），且以研究组的下降程度较为显著。在不良方面，两组均未见与药物相关的严重不良反应。结论：缬沙坦单药或与胰激肽原酶联用均能有效降低早期老年DN患者尿微量蛋白，以两药联用时的效果较佳。

[关键词] 早期糖尿病肾病；微量蛋白；缬沙坦；胰激肽原酶

中图分类号： R587.1 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2014）06-041-03

糖尿病肾病（DN）作为糖尿病常见的并发症，与糖尿病患者的病程和其它合并疾病之间呈协同恶化趋势，是导致糖尿病患者死亡和致残的重要原因。老年糖尿病患者，由于多伴有高血压、高血脂等基础疾病，加之肾脏功能自然衰退，DN发生率较高。DN发生后，持续蛋白尿的出现提示肾脏已遭受不可逆损害，及时采取有效干预措施可降低肾衰或诱发其它严重合并症的风险，对于降低DN患者的死亡率也有重要意义。近年来徐州第一人民医院老年科采用缬沙坦联合胰激肽原酶对老年DN患者进行治疗，临床效果较为满意，现报告如下。

1 一般资料

1.1 病例资料

依据研究需要，选择我院2011年2月至2014年3月间收治的200例老年DN患者为研究对象。依据治疗方案的不同，将其分为研究组和对照组，每组100例，研究组给予缬沙坦和胰激肽原酶治疗，对照组给予缬沙坦。其中研究组男性51例，女性49例，年龄范围65～81岁，平均年龄（69.27±6.53）岁，病程范围：4～21年，平均病程（9.84±4.33）年。对照组中男性48例，女性52例，年龄范围67～78岁，平均年龄（67.64±5.91）年。两组患者的基线资料经统计对比，未见统计学差异（P>0.05），表明两组间研究结果具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1） 年龄大于65岁，符合老年人群的医学标准。（2） DN症状符合WHO和ADA制定的相关诊断标准[1]，DN分期符合Mogensen早期标准[2]，血压符合缬沙坦的使用指征。（3） 无先天性肾病、药源性肾病或机械性损伤导致的肾功能不良，排除出血性疾病、严重肝肾功能不全等基础疾病。（4） 就诊前未接受过缬沙坦、胰激肽原酶或类似药物的连续治疗，无治疗药物相关的过敏史。（5） 所有患者均在知情同意的情况下接受相关治疗，本次研究所涉及的内容不侵犯患者隐私，符合我院医学伦理委员会的相关规定。排除标准：凡不符合上述纳入标准者，均不作为研究对象。

2 研究方法

2.1 治疗方法

两组患者均给予常规的基础治疗，包括降糖治疗、饮食控制、降脂治疗等，使其血脂和血糖处于正常范围。随后对照组给予缬沙坦，80mg～160mg/d，依据血压变化调整治疗期间剂量。研究组在使用缬沙坦基础上，增加胰激肽原酶，120～240U/d。为保证临床疗效和研究结果可靠性，治疗期间所有患者均不增加使用其它ARB、ACEI及抗凝血类药物，治疗周期预设为3个月，治疗期间记录和观察患者的不良反应和临床检查指标的改变。

2.2 临床疗效评价方法

治疗结束后进行如下评价：治疗前后患者的血压、空腹血糖、餐后2h血糖、尿微量蛋白、尿素氮、肌酐及糖化血红蛋白等指标的改变；治疗前后研究组和对照组的血流变指标改变；用药期间的不良反应。

3 统计学分析

以SPSS19.0进行统计分析。计数数据以n（%）表示，计量数据以（x±s）表示。计数资料间对比用χ2检查，计量数据间对比行t检验。两组间检验水平a=0.05，以P<0.05表示组间差异具有统计学意义，以P<0.01表示组间差异具有显著统计学意义。

4 结果

4.1 治疗前后各基线指标改变

由表1可见，研究组和对照组患者治疗后的血压、微量蛋白排泄率、微量蛋白及餐前和餐后2h血糖等指标较治疗前均有明显降低，且差异具有统计学意义（P<0.05）。研究组与对照组相比，在微量蛋白和微量蛋白排泄率方面则以研究组的改善程度较大，且两组间差异具有统计学意义（P<0.05），该结果说明将缬沙坦和胰激肽原酶联合使用能够提高降低老年DN患者尿微量蛋白的效果。

4.2 两组治疗前后血流变参数的变化

研究组与对照组治疗前后的血流变参数改变相关评价结果如表2所示。两组患者治疗后的血液黏度均明显低于治疗前，差异具有统计学意义（P<0.05）。研究组与对照组相比，研究组患者的血压黏度下降更加显著且差异具有统计学意义（P<0.05）。

4.3 不良反应

治疗期间，仅有少数患者出现头晕、恶心或胃部不适感，症状轻微，无需对症治疗。两组患者均未见与治疗药物相关的高发或严重的不良反应时间，整体安全性良好。

5 讨论

临床研究证实糖尿病肾病与高血糖诱导的细胞生长因子、炎性因子及化学趋化因子等负面综合作用有关[3]。流行病学统计结果显示[4]，糖尿病患者诱发DN的概率约是正常人群的17倍左右，且发病区间多介于病程10-20年，是增加糖尿病患者死亡率和致残率的重要危险因素。蛋白尿作为人体肾脏功能不良的重要反应指标，持续大量微量蛋白的存在可升高肾内压，使肾小球高滤过、高灌注，最终诱使肾小球硬化而导致肾脏功能受损。UKPDS循证医学的临床研究结果表明[5]，血糖强化控制理想的情况下仅可降低DN发病率的20%～30%，无法完全阻止DN发生。因此，对DN患者进行治疗时，除强化血糖控制、血脂调控及降压以外，降低尿微量蛋白水平是改善其预后的重要措施。endprint

缬沙坦作为血管紧张素II受体（AngII）拮抗剂，对人体RAAS系统具有较强的特异性抑制作用，能够扩张肾出球小动脉、纠正肾小球的高压、高滤过和高灌注现象，对于DN患者具有独立于降压作用以外的降尿微量蛋白效果[6]。此外，国内外也有大量的研究证实[7]，缬沙坦可通过抑制转换生长因子b、前列腺素I2及内皮素的合成阻止肾小球系膜细胞增生及延缓肾间质纤维化。胰激肽原酶为人体激肽系统的重要组成部分，分解后的活性多肽具有扩张血管、改善微循环、抑制前列腺生成及抑制肾小球系膜细胞增生的作用，在降低DN患者微量蛋白方面可与缬沙坦起到协同作用[8]。张怡等[9]使用胰激肽原酶对34例DN患者进行的治疗结果显示，治疗后患者的尿微量蛋白水平、微量蛋白清除率及血液黏度等均得到了有效的改善。蔡军等[10]将缬沙坦与胰激肽原酶联用治疗36例DN患者的结果显示，治疗3个月后的尿微量蛋白、微量蛋白清除率等指标均得到了有效的改善，与治疗前差异具有统计学意义（P<0.05）。基于既往临床研究，我院老年科使用缬沙坦联合胰激肽原酶对100例老年DN患者进行了为期3个月的临床治疗，结果显示，单用缬沙坦或与胰激肽原酶联用均能有效降低DN患者的尿微量蛋白、微量蛋白清除率和血压黏度等指标，联合用药时的疗效稍佳，与陈关芬等[11]的临床研究结果一致。在不良反应方面，两组患者均未见与治疗药物相关的严重不良反应，表明安全性良好。值得指出的是，缬沙坦作为ARB的代表药物，由于其无需经P450酶代谢并以胆道作为主要排泄通道，对于肝功能减退的老年DN患者较为适宜，无需调整剂量且疗效不受患者肝功能的影响。通过本次研究可见，缬沙坦与胰激肽原酶联合对于改善早期老年DN患者的微量蛋白具有明确的临床疗效，具有较高的临床推广和深入研究价值。

参 考 文 献

[1] 许茜芳，姬秋.糖尿病肾病早期诊断相关指标的研究进展[J].陕西医学杂志，2010，39（7）：880-889.

[2] 王谨，杨涛，刘维宇，等.高血压病与肾病学[M]. 天津，天津科学技术翻译出版公司，2001：41-47.

[3] 刘伟，潘庆敏.糖尿病肾病临床治疗疗效分析[J]. 河北医学，2012，18（3）：371-373.

[4] 周阳，郝丽蓉，汪年松. 糖尿病肾病的炎症致病机制[J].中国中西医结合肾病杂志，2012，13（4）：364-365.

[5] 荆忱，荆忻，陈宏，等.胰激肽原酶联合维生素B2和叶酸治疗高血压合并II型糖尿病患者微量白蛋白尿的疗效[J]. 中国心血管杂志，2008，13（6）：416-419.

[6] 徐伟明，曹春宇，占焕平. FK506对糖尿病肾病患者hs-CRP及IL-6的影响[J].中国中西医结合肾病杂志，2013，14（4）：349-350.

[7] 唐琳，易润，杨冰，等.缬沙坦对糖尿病肾病大鼠肾间质纤维化的作用[J].中华肾脏病杂志，2012，28（8）：633-638.

[8] 杨俊，范维，杜亚丽，等.胰激肽原酶治疗56例早期糖尿病肾脏患者蛋白尿的临床观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2010，11（11）：1022-1024.

[9] 张怡，包蓓艳，陈其军，等. 胰激肽原酶治疗早期糖尿病肾病患者蛋白尿的疗效观察[J]. 中华全科医学，2014，12（5）：753-755.

[10] 蔡军. 缬沙坦联合胰激肽原酶治疗糖尿病肾病临床分析[J]. 海峡药学，2010，22（6）：131-133.

[11] 陈关芬，罗秀蓉，郑宏宇，等. 缬沙坦联合胰激肽原酶治疗早期糖尿病肾病的临床评价[J]. 昆明医学院学报，2011，32（1）：67-69.endprint

缬沙坦作为血管紧张素II受体（AngII）拮抗剂，对人体RAAS系统具有较强的特异性抑制作用，能够扩张肾出球小动脉、纠正肾小球的高压、高滤过和高灌注现象，对于DN患者具有独立于降压作用以外的降尿微量蛋白效果[6]。此外，国内外也有大量的研究证实[7]，缬沙坦可通过抑制转换生长因子b、前列腺素I2及内皮素的合成阻止肾小球系膜细胞增生及延缓肾间质纤维化。胰激肽原酶为人体激肽系统的重要组成部分，分解后的活性多肽具有扩张血管、改善微循环、抑制前列腺生成及抑制肾小球系膜细胞增生的作用，在降低DN患者微量蛋白方面可与缬沙坦起到协同作用[8]。张怡等[9]使用胰激肽原酶对34例DN患者进行的治疗结果显示，治疗后患者的尿微量蛋白水平、微量蛋白清除率及血液黏度等均得到了有效的改善。蔡军等[10]将缬沙坦与胰激肽原酶联用治疗36例DN患者的结果显示，治疗3个月后的尿微量蛋白、微量蛋白清除率等指标均得到了有效的改善，与治疗前差异具有统计学意义（P<0.05）。基于既往临床研究，我院老年科使用缬沙坦联合胰激肽原酶对100例老年DN患者进行了为期3个月的临床治疗，结果显示，单用缬沙坦或与胰激肽原酶联用均能有效降低DN患者的尿微量蛋白、微量蛋白清除率和血压黏度等指标，联合用药时的疗效稍佳，与陈关芬等[11]的临床研究结果一致。在不良反应方面，两组患者均未见与治疗药物相关的严重不良反应，表明安全性良好。值得指出的是，缬沙坦作为ARB的代表药物，由于其无需经P450酶代谢并以胆道作为主要排泄通道，对于肝功能减退的老年DN患者较为适宜，无需调整剂量且疗效不受患者肝功能的影响。通过本次研究可见，缬沙坦与胰激肽原酶联合对于改善早期老年DN患者的微量蛋白具有明确的临床疗效，具有较高的临床推广和深入研究价值。

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[10] 蔡军. 缬沙坦联合胰激肽原酶治疗糖尿病肾病临床分析[J]. 海峡药学，2010，22（6）：131-133.

[11] 陈关芬，罗秀蓉，郑宏宇，等. 缬沙坦联合胰激肽原酶治疗早期糖尿病肾病的临床评价[J]. 昆明医学院学报，2011，32（1）：67-69.endprint

缬沙坦作为血管紧张素II受体（AngII）拮抗剂，对人体RAAS系统具有较强的特异性抑制作用，能够扩张肾出球小动脉、纠正肾小球的高压、高滤过和高灌注现象，对于DN患者具有独立于降压作用以外的降尿微量蛋白效果[6]。此外，国内外也有大量的研究证实[7]，缬沙坦可通过抑制转换生长因子b、前列腺素I2及内皮素的合成阻止肾小球系膜细胞增生及延缓肾间质纤维化。胰激肽原酶为人体激肽系统的重要组成部分，分解后的活性多肽具有扩张血管、改善微循环、抑制前列腺生成及抑制肾小球系膜细胞增生的作用，在降低DN患者微量蛋白方面可与缬沙坦起到协同作用[8]。张怡等[9]使用胰激肽原酶对34例DN患者进行的治疗结果显示，治疗后患者的尿微量蛋白水平、微量蛋白清除率及血液黏度等均得到了有效的改善。蔡军等[10]将缬沙坦与胰激肽原酶联用治疗36例DN患者的结果显示，治疗3个月后的尿微量蛋白、微量蛋白清除率等指标均得到了有效的改善，与治疗前差异具有统计学意义（P<0.05）。基于既往临床研究，我院老年科使用缬沙坦联合胰激肽原酶对100例老年DN患者进行了为期3个月的临床治疗，结果显示，单用缬沙坦或与胰激肽原酶联用均能有效降低DN患者的尿微量蛋白、微量蛋白清除率和血压黏度等指标，联合用药时的疗效稍佳，与陈关芬等[11]的临床研究结果一致。在不良反应方面，两组患者均未见与治疗药物相关的严重不良反应，表明安全性良好。值得指出的是，缬沙坦作为ARB的代表药物，由于其无需经P450酶代谢并以胆道作为主要排泄通道，对于肝功能减退的老年DN患者较为适宜，无需调整剂量且疗效不受患者肝功能的影响。通过本次研究可见，缬沙坦与胰激肽原酶联合对于改善早期老年DN患者的微量蛋白具有明确的临床疗效，具有较高的临床推广和深入研究价值。

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[5] 荆忱，荆忻，陈宏，等.胰激肽原酶联合维生素B2和叶酸治疗高血压合并II型糖尿病患者微量白蛋白尿的疗效[J]. 中国心血管杂志，2008，13（6）：416-419.

[6] 徐伟明，曹春宇，占焕平. FK506对糖尿病肾病患者hs-CRP及IL-6的影响[J].中国中西医结合肾病杂志，2013，14（4）：349-350.

[7] 唐琳，易润，杨冰，等.缬沙坦对糖尿病肾病大鼠肾间质纤维化的作用[J].中华肾脏病杂志，2012，28（8）：633-638.

[8] 杨俊，范维，杜亚丽，等.胰激肽原酶治疗56例早期糖尿病肾脏患者蛋白尿的临床观察[J].中国中西医结合肾病杂志，2010，11（11）：1022-1024.

[9] 张怡，包蓓艳，陈其军，等. 胰激肽原酶治疗早期糖尿病肾病患者蛋白尿的疗效观察[J]. 中华全科医学，2014，12（5）：753-755.

[10] 蔡军. 缬沙坦联合胰激肽原酶治疗糖尿病肾病临床分析[J]. 海峡药学，2010，22（6）：131-133.

[11] 陈关芬，罗秀蓉，郑宏宇，等. 缬沙坦联合胰激肽原酶治疗早期糖尿病肾病的临床评价[J]. 昆明医学院学报，2011，32（1）：67-69.endprint