胃癌的二线化疗临床研究进展

谢晓素，顾康生

(安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科，安徽合肥 230022)

胃癌是全球常见的恶性肿瘤之一，2/3的病例出现在发展中国家，其中中国占42%［1］。其中有2/3的胃癌患者在确诊时已是晚期胃癌，失去手术机会，经手术切除的早期胃癌患者局部复发和远处转移的发生率也很高［2］。因此大部分胃癌病人需进行姑息性化疗，但胃癌一线化疗后容易产生耐药，仍需进行二线治疗，已有Ⅲ期临床试验［3］支持，晚期胃癌的二线化疗较最佳支持治疗可带来生存获益(5.3∶3.8月)。本文将对近几年晚期胃癌的二线化疗临床研究进展进行讨论。

1 伊立替康及联合方案

伊立替康(Irinotecen，CPT-11)是半合成水溶性喜树碱衍生物，是DNA拓扑异构酶I抑制剂是S期周期特异性药物，通过诱导DNA单链损伤、阻断DNA复制而产生细胞毒性。见表1。

1.1 CPT-11单药 2011年 Thuss-Patience等［4］的Ⅲ期临床试验中，对40例铂类耐药的患者分别行CPT-11单药化疗和最佳支持治疗(BSC)，两组的反应率分别为34%及21%，CPT-11组的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)分别为4.0及6.87月;而BSC组分别为2.4和5.46月，结果提示CPT-11单药较BSC可带来生存获益，且总体耐受良好。

1.2 CPT-11 联合氟尿嘧啶类 既往有研究［5］提示FOLFIRI方案治疗可带来生存获益，但2013年Sym［6］的Ⅱ期临床试验中发现 CPT-11单药较mFOLFIRI方案的副作用明显较少，更易耐受，而生存期和有效率并无明显差异。而Sun的研究［7］，则提示CPT-11联合卡培他滨的方案耐受良好且有效。

1.3 CPT-11联合铂类 铂类已经广泛使用于晚期胃癌的化学治疗，CPT-11联合顺铂的研究已提示可带来生存获益，而Sakamoto［8］的研究比较了2周方案和4周方案的耐受性及生存期，他认为可能由于两周方案剂量强度较小，毒性较小，而导致有生存期的相对延长。近年台湾［9］的一项研究则使用第1、8天给药的3周方案，结果显示耐受良好，中位PFS和OS分别为109 d和222 d。

1.4 CPT-11联合丝裂霉素(MMC) 日本JCOG0109［10］研究结果显示，对5-Fu方案耐药的晚期胃癌病人行CPT-11联合MMC方案，有效率为28.9%，PFS 和 OS分别为4.1月和10.1月，主要毒副作用为:中性粒细胞减少(53%)，血小板减少(7%)，腹泻(2%)，其中一例患者死于间质性肺炎，且考虑可能与治疗有关。

2 紫杉类及联合方案

紫杉类是一种新型抗微管药物，可诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管。导致细胞在进行有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用。近年来，NCCN指南中紫杉类方案多作为一线推荐，作为二线方案的临床研究相对较少。见表2。

表1 晚期胃癌伊立替康联合方案二线化疗临床应用结果

表2 晚期胃癌紫杉类联合方案二线化疗临床应用结果

2.1 紫杉醇(Paclitaxel，PTX)单药 Matsuda［11］的研究中，对33名曾使用S-1的患者行每周紫杉醇方案化疗，反应率为24.2%，中位TTP和OS为4.2月和8月。最常见的血液毒性为白细胞及中性粒细胞减少，非血液学毒性可控。Im［12］的研究为针对PS评分2～3分的患者行紫杉醇单药治疗，结果提示PS2分组的中位OS较3分组明显延长(7.1∶3.7月，P＜0.001)，且此方案对于PS较差的患者较为安全。

2.2 多西他赛(Docetaxel，TAT)单药 Lee［13］的研究中，对既往5-Fu和铂类耐药的病人行TAT单药化疗，反应率为18.3%，中位TTP及OS为2.6月和8.3月，主要毒副反应有中性粒细胞减少、乏力、腹泻和周围神经毒性。2012年 Kondoh［14］对21名紫杉醇治疗失败后的患者行多西他赛3周方案治疗，中位PFS为2.6月，OS为6.7月，这一研究提示在紫杉醇耐药的患者中，多西他赛可能仍然有效。

2.3 多西他赛联合铂类 Takagawa［15］对32名 S-1耐药的患者行多西他赛联合顺铂方案，总反应率21.9%，中位 TTP和 OS为4.0和7.8月，主要不良反应为白细胞减少和中性粒细胞减少。我国一项［16］多西他赛和奥沙利铂方案的研究，结果均与前者类似。

3 靶向药物联合化疗

目前已有多种靶向药物用于胃癌的临床研究中，主要有EGFR单克隆抗体、EGFR酪氨酸激酶抑制剂、VEGF单克隆抗体、PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂、胰岛素样生长因子受体-I(IGF-IR)抑制剂等。见表3。

3.1 曲妥珠单抗(Trastuzumab)联合化疗 目前ToGA［17］实验是关于曲妥珠单抗在胃癌中规模最大，最具权威的Ⅲ期临床研究，研究将584名HER2检测阳性的一线治疗患者随机分为两组，其中290例仅单纯化疗，294例曲妥珠单抗联合5-Fu或卡培他滨和顺铂方案化疗，其中曲妥珠单抗第1天负荷量 8 mg·kg－1，以后每天 6 mg·kg－1维持至疗程结束或疾病进展，结论是曲妥珠单抗联合化疗组较单纯化疗组中位 OS明显延长(13.8∶11.1月，P=0.0046)。2012年的 Dai［18］的研究显示在 HER2 过表达的中国晚期胃癌患者二线使用的曲妥珠单抗联合多西他赛方案有很好的耐受性和疗效。

3.2 舒尼替尼(Sunitinib)2011年 Bang［19］对 78名患者行舒尼替尼单药治疗提示舒尼替尼单药方案耐受性良好，但疗效有待加强，可与化疗联合提高疗效。其后Yi［20］的研究中107名病人分别进行多西他赛或多西他赛联合舒尼替尼方案治疗，比较提示后者明显提高了有效率，但TTP没有看到明显延长。联合舒尼替尼后口腔炎、腹泻和手足综合征等副作用增加。

3.3 西妥昔单抗(Cetuximab)联合化疗 2010年［30］的一项研究将西妥昔单抗联合化疗作为救援方案，结果提示体力状态较好及出现皮疹者获益较多。

4 结语

目前晚期胃癌的二线治疗仍无标准化方案，指南建议方案的选择取决于之前的治疗方案及体力状况，原则上一线治疗未采用药物均可作为二线治疗的选择。近年靶向药物因其分子特异性和选择性备受关注，目前仅推荐曲妥珠单抗联合化疗用于HER-2过表达的腺癌患者。靶向药物与化疗的联合方案在临床研究中已经显示出优势，一线联合化疗中位生存期可延长达16月，相信未来会是晚期胃癌治疗的主要方向。

表3 晚期胃癌分子靶向药物联合化疗二线治疗临床应用结果

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