血栓通与贝那普利对早期糖尿病肾病炎症因子的影响

杨 萍 孙书明 魏 祎

糖尿病肾病（DN）是糖尿病常见的微血管并发症，又是终末期肾病的的主要原因，严重威胁患者的生命健康。但目前肾脏损害的发生机制尚不明确，近年国内外研究显示与炎症反应有关[1-2]。蒋宏伟等[3]研究显示血栓通联合贝那普利可能通过降低炎性因子的表达，对DN大鼠的肾脏有保护作用。本研究观察了复方血栓通胶囊联合贝那普利对患者血清中炎症因子变化的影响，以探讨其对早期DN的可能保护机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院内分泌科2011年10月—2012年11月收治的2型糖尿病患者94例，其中无蛋白尿组24例（DM组），DNⅢ期患者70例（DN组），DM诊断标准参照1999年WHO诊断标准，DN分期根据Mogensen分期方法。所有DN患者均无慢性肾炎、肾盂肾炎、尿路梗阻等肾脏疾患，无高血压或有高血压但血压稳定于140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下，且研究前1个月内未服用抗氧化剂。DN组采用机械抽样法随机分为贝那普利对照组（A组）24例、血栓通对照组（B组）22例和观察组（C组）24例。各组患者的年龄、性别、病程差异无统计学意义，具有可比性，见表1。

Tab.1 Comparison of basic information between four groups表1 患者一般情况比较

1.2 试剂及仪器 日立7600型全自动生化分析仪（日本）；酶标仪（奥地利Clibibo公司）；各种规格微量移液器（美国Thermo公司）；Immulite2000全自动化学发光免疫分析仪（德国西门子公司）；人肿瘤坏死因子（TNF）-α和人白细胞介素（IL）-6酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒（武汉博士德生物工程有限公司）；高敏C-反应蛋白（hs-CRP）免疫比浊法测定试剂盒（上海科华生物工程股份有限公司）。

1.3 治疗方法 患者均给予糖尿病教育、饮食控制、适量运动及降糖药物或胰岛素治疗，使血糖稳定在4.4～10 mmol/L。贝那普利对照组在原治疗基础上给予贝那普利片（北京诺华制药有限公司）口服，10 mg/次，1次/d，血栓通对照组在原治疗基础上给予复方血栓通胶囊（广东众生药业股份有限公司），3粒/次，3次/d。观察组为贝那普利和复方血栓通联合应用。疗程为3个月。

1.4 观察指标 所有患者在治疗前后空腹取血，使用日立7600型全自动生化分析仪检测空腹血糖（FBG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）、纤维蛋白原（FIB）、hs-CRP，Immulite2000全自动化学发光免疫分析仪检测糖化血红蛋白（HbA1c）。采用ELISA法测定TNF-α、IL-6，按试剂盒说明书操作，用酶标仪在450 nm波长下测定光密度值（OD值），使用专业软件（Curve Ex⁃pert1.3）绘出标准曲线，根据OD值由标准曲线查出相应浓度。同时DN组留取24 h尿，使用7600型全自动生化分析仪检测尿白蛋白排泄率（UAER），按试剂盒说明书操作。

1.5 统计学方法 采用SPSS 15.0进行分析，计量资料用±ss表示，治疗前后比较采用配对t检验，多组比较用方差分析及q检验，计数资料间比较采用χ2检验。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 DN各组治疗前后生化指标变化比较 见表2。治疗后3组UAER均较治疗前明显下降（Plt;0.01），且治疗后C组较A组、B组进一步降低（Plt;0.05）。A组、B组治疗后LDL-C、TG、FIB与治疗前比较差异无统计学意义，而C组均较治疗前明显降低（Plt;0.01），且治疗后C组LDL-C、TG、FIB较A组、B组明显降低（Plt;0.05）。

Tab.2 Comparison of biochemical indexes before and after treatment in DN group表2 DN组中观察组和对照组治疗前后生化指标变化比较 （±ss）

Tab.2 Comparison of biochemical indexes before and after treatment in DN group表2 DN组中观察组和对照组治疗前后生化指标变化比较 （±ss）

＊Plt;0.05,＊＊Plt;0.01；a与C组比较，Plt;0.05

组别A组B组C组F FBG(mmol/L)治疗前9.22±0.77 9.31±0.68 9.18±0.79 0.34治疗后9.38±0.89 9.50±0.82 9.29±0.86 0.52 t t BUN(mmol/L)治疗前5.61±0.78 5.29±0.69 5.56±0.82 1.14 t t 0.666 0.873 0.461 HbA1c(%)治疗前8.12±0.78 8.30±0.72 8.02±0.69 0.86治疗后8.01±1.02 8.11±1.10 7.82±0.88 0.50 0.419 0.708 0.876治疗后5.49±0.90 5.10±0.86 5.19±0.89 1.25 0.493 0.844 1.497 Scr(μmol/L)治疗前62.32±10.21 63.80±10.62 66.19±9.75 0.88治疗后60.52±9.06 61.11±9.55 63.16±10.86 0.48 0.646 0.922 1.017组别A组B组C组F LDL-C(mmol/L)治疗前4.38±0.59 4.46±0.62 4.56±0.69 0.48 TG(mmol/L)治疗前2.56±0.77 2.69±0.80 2.49±0.60 0.44治疗后3.90±0.81a 3.78±0.85a 3.30±0.72 3.82＊t t t t 1.766 1.937 6.189＊＊治疗后2.39±0.69a 2.26±0.79a 1.96±0.59 4.43＊0.805 1.873 3.085＊＊FIB(g/L)治疗前3.59±0.96 3.68±0.86 3.68±1.26 0.06治疗后3.32±0.89a 3.19±0.92a 2.89±1.02 3.64＊1.010 1.906 2.837＊＊UAER(mg/24 h)治疗前173.56±63.21 169.52±60.92 171.28±60.55 0.02治疗后140.20±58.96a 139.26±56.82a 110.26±59.60 4.11＊2.890＊＊2.766＊＊3.518＊＊组别A组B组C组F hs-CRP(mg/L)治疗前6.59±2.38 6.62±2.51 6.76±2.89 0.03 t t t 治疗后4.90±3.12a 4.65±2.82a 3.12±1.98 3.80＊2.891＊＊3.018＊＊5.090＊＊IL-6(ng/L)治疗前13.93±5.87 14.53±5.66 14.59±6.21 0.10治疗后11.25±5.79a 10.89±5.29a 8.92±4.11 3.77＊3.118＊＊3.315＊＊3.730＊＊TNF-α(ng/L)治疗前20.62±6.90 21.12±6.20 21.33±7.29 0.07治疗后16.60±5.81a 15.12±5.22a 12.32±5.51 3.71＊3.035＊＊3.472＊＊4.830＊＊

2.2 DM组和DN组血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比较 DN各组治疗前血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均较DM组明显升高（Plt;0.05），见表3。DN各组治疗前hs-CRP、IL-6、TNF-α水平差异无统计学意义，治疗后各组hs-CRP、IL-6、TNF-α均较治疗前明显下降（Plt;0.01），且C组较A组、B组下降更明显（Plt;0.05），见表2。

Tab.3 Comparison of serum levels of hs-CRP,IL-6 and TNF-α before treatment between four groups表3 治疗前血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比较（±s s）

Tab.3 Comparison of serum levels of hs-CRP,IL-6 and TNF-α before treatment between four groups表3 治疗前血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平比较（±s s）

＊Plt;0.05；a与DM组比较，Plt;0.05

DM组A组B组C组F 4.36±2.26 6.59±2.38a 6.62±2.51a 6.76±2.89a 4.83＊10.22±4.98 13.93±5.87a 14.53±5.66a 14.59±6.21a 3.19＊15.16±5.19 20.62±6.90a 21.12±6.20a 21.33±7.29a 4.97＊

3 讨论

炎症参与糖尿病肾损害的发生发展，hs-CRP、IL-6、TNF-α属于炎症因子，是反映炎症的敏感指标。本研究显示与DM组相比，DN组血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明显升高，与国外研究[4]相符，提示hs-CRP、IL-6、TNF-α参与了DN的发生发展。高水平的TNF-α可刺激肾小球系膜细胞收缩、增生，直接损伤肾小球内皮细胞及基底膜，使细胞外基质合成增加，加速肾小球硬化，并诱导IL-6的分泌[5]。IL-6刺激肾小球系膜细胞增生，增加纤维蛋白的表达，影响细胞外基质动力学和增强内皮细胞的通透性[6]。CRP是肝脏受到IL-6刺激后合成分泌的，可引起肾脏局部炎症，导致血管内皮细胞功能障碍，参与氧化应激，激活机体凝血系统和补体系统，导致局部血管病变[7]。

贝那普利片属于血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），本研究显示贝那普利对照组治疗后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明显降低，而 LDL-C、TG、FIB无明显变化，提示贝那普利能抑制糖尿病肾病的炎症过程，但对血脂、血凝无改善作用。复方血栓通胶囊主要含三七、黄芪、丹参、玄参，有活血化瘀、滋阴补肾、益气养阴、改善微循环的作用，血栓通对照组治疗后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平明显降低，而LDL-C、TG、FIB无明显变化，DN各组在治疗后UAER均较治疗前降低，显示复方血栓通胶囊和贝那普利在治疗早期DN时可有效减少尿蛋白排泄，与代雪梅等[8]研究结果一致。本研究发现DN组中C组治疗后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平及UAER较A组、B组进一步降低，由此推测复方血栓通胶囊有抗炎作用，两药联合通过降低炎症因子hs-CRP、IL-6、TNF-α的表达，减轻肾脏炎性因子的沉积[3]，从而明显减少尿蛋白的排泄，对DN有更强的保护作用。此外，C组治疗后LDL-C、TG、FIB较对照组降低，提示复方血栓通胶囊联合贝那普利在降脂、抗凝方面的作用，也可以对DN起到保护作用。

综上，糖尿病肾病患者存在着炎症反应，复方血栓通胶囊联合贝那普利通过显著降低血清hs-CRP、IL-6、TNF-α水平，减少尿蛋白的排泄，起到对DN的保护作用。同时复方血栓通胶囊联合贝那普利可以改善DN患者的血脂、高凝状态，因此尽早地两药联合对早期糖尿病肾病进行干预治疗，可从多方面达到保护肾脏的作用。

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