甘露醇辅助抗生素治疗颅内感染的临床疗效

冯 旭 关 宁 霍晓川 李晨光 张振兴 (辽宁医学院附属第一医院神经外科，辽宁 锦州 121001)

由于神经外科手术创伤相对较大，手术时间较长，大脑表面的沟回和颅底的脑池易形成死腔，并且脑脊液中缺少补体与免疫球蛋白(IgM)，没有吞噬细胞，使细菌极易生长与繁殖。颅内感染具有病程较长，预后较差，死亡率较高等特点。传统的治疗方法为全身大剂量应用敏感抗生素，然而抗生素不易透过血脑屏障，脑脊液内的药物浓度较低，因此单一通过静脉通路使用抗生素不能达到良好的治疗效果。通过静脉输注甘露醇开放血脑屏障以及其对抗生素透过血脑屏障的影响国外已有报道〔1〕，但未对甘露醇辅助抗生素用于治疗颅内感染进行对比研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对我院2010年6月至2013年6月术后并发颅内感染患者54例，男40例，女14例;年龄40～63(平均52.8)岁;随机分为试验组和对照组各27例。均为脑出血术后患者，其中钻孔引流术后患者38例;颅内血肿清除术后患者16例。感染菌种:肺炎克雷伯菌6例，金黄色葡萄球菌4例，大肠埃希菌2例，铜绿假单胞菌1例，表皮葡萄球菌1例，其余40例未培养出细菌。颅内感染发生时间:开颅术后3～7 d 32例，7～10 d 18例，10～20 d 4例。两组的一般情况、感染菌种、感染时间等方面无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。颅内感染诊断标准，出现下述指标中有3项以上阳性者:①发热:体温＞38.5℃;血常规白细胞＞10×106/L，中性粒细胞比例＞75%;②伴有头痛，程度较剧烈，呕吐，可有意识淡漠;③脑膜刺激征(+);④脑脊液常规:脑脊液颜色浑浊，白细胞＞8×106/L，中性粒细胞比例＞75%;⑤脑脊液中糖定量＜2.25 mmol/L，蛋白定量＞0.45 g/L;⑥脑脊液培养:细菌(+)。

1.2 治疗方法 患者术后应用哌拉西林他唑巴坦那抗生素治疗，根据实验室检查结果，结合临床体征，明确诊断有颅内感染后，均行腰大池引流〔2〕，并将抗生素治疗方案更换为比阿培南联合万古霉素治疗〔3〕，其中，试验组在抗生素使用30 min内，给予甘露醇快速滴注。对照组甘露醇经脉滴注时间为试验组时间窗外，与抗生素应用时间无明确要求。

1.3 疗效判断标准 治愈:治疗后症状、体征、实验室检查及病原学检查均恢复正常;显效:上述4项中有1项未完全恢复正常;进步:用药后症状、体征及实验室检查数据好转，但不够明显;无效:用药72 h后病情无明显进步或加重。治愈和显效合计为有效，据此计算临床有效率。

1.4 主要观察指标 分别于治疗后1、7、14 d总结监测患者体温和意识水平，意识水平采用格拉斯哥评分(GCS)，分数越高效果越好。

1.5 统计学方法 应用SPSS17.0软件进行分析，计量资料用方差分析，计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 临床疗效分析 试验组有效25例，进步1例，无效1例;对照组有效 19例，进步 5例，无效3例。试验组有效率(92.6%)明显高于对照组(70.3%)(P＜0.05)。

2.2 两组患者治疗后体温变化 试验组治疗第7、14天后患者 的 体 温 〔(37.6 ± 1.0)，(37.0 ± 0.6)℃〕较 治 疗 第 3天〔(39.0±1.2)℃〕明显下降(P＜0.05)，随着治疗时间的增加，试验组在第14天体温已基本恢复正常。与对照组比较，试验组每个时间点患者体温下降幅度均较对照组显著〔(38.8±1.3)，(38.2±0.9)，(37.7±1.0)℃〕(P＜0.01)。

2.3 两组患者治疗后意识水平观察 试验组治疗第7、14天后意识障碍明显改善，效果明显好于第3天(P＜0.05);且每个时间点的GCS评分均显著高于对照组(P＜0.05或 P＜0.01)。见表1。

表1 两组治疗后患者体温变化(n=27，s，℃)

表1 两组治疗后患者体温变化(n=27，s，℃)

与第3 天比较:1)P＜0.05;与对照组比较:2)P＜0.01，3)P＜0.05

组别 第3天 第7天 第14天试验组 11.2±0.72) 12.6±1.01)2) 13.6±0.81)3)对照组 9.2±0.3 10.2±0.8 12.7±0.6

3 讨论

BBB是存在于血液和脑组织之间的一层屏障系统，对于维持中枢神经系统的稳定起着重要作用〔4〕。如同脑和脊髓内的毛细血管与神经组织之间的一个动态调节界面，长期以来人们做了许多努力，通过改变BBB生理结构，使一些专用药物能透过BBB，达到治疗目的。刘明等〔5〕认为急性脑损伤后，BBB遭到破坏，进而细胞旁渗透性增加，促使血浆蛋白进入脑组织液中，进而形成脑水肿，导致进一步恶化甚至死亡。付正浩等〔6〕探讨脑出血后血红蛋白是否通过激活RhoA/Rho激酶(ROCK)信号通路导致BBB通透性增加，认为脑出血后血红蛋白可能通过激活RhoA/ROCK信号通路引起BBB通透性增加，进而参与脑水肿的发生发展。

目前破坏BBB的方法是利用渗透调节剂，如甘露醇吸收构成BBB细胞中的水分，导致细胞之间的间距变得更大。甘露醇是一种多醇糖，是临床上常用的一种降压、脱水、利尿药。分子量为182.17，其5.07%的水溶液与血清渗透压相等。由于其具备高渗脱水作用，可使组成BBB的上皮组织发生被动性收缩，增大细胞间隙，使大分子物质可以通过BBB，从而达到可逆性开放BBB的目的〔7〕。有学者认为是闭锁小带分离、细胞间紧密连接增宽所致，其机制涉及高渗透压诱导脑微血管内皮细胞皱缩、血管舒张，因此大量临床试验应用快速静脉滴注或动脉注射甘露醇治疗颅脑损伤〔8〕。但应用甘露醇打开BBB也有一定的弊端，会使大脑接触到更多的毒素。

本实验应用外周静脉注射甘露醇，可逆性开放BBB，辅助抗生素用于治疗颅内感染。相比较其他开放BBB的方法，操作简单易行，未发现明显不良反应。

1 Chen KB，Wei VC，Yen LF，et al.Intravenous mannitol does not increase blood-brain barrier permeability to inert dyes in the adult rat forebrain〔J〕.Neuroreport，2013;24(6)303-7.

2 程先军，唐建建，姜 曙.腰穿脑脊液持续引流辅助治疗颅内感染的临床研究〔J〕.华西医学，2004;19(4):613-4.

3 荆 楠，唐明忠，刘志忠，等.神经外科术后颅内感染脑脊液病原菌分布和耐药性分析〔J〕.中国实验诊断学，2012;16(7):1272-4.

4 Bickel U，Yoshikawa T，Pardridge WM.Delivery of peptides and proteins through the blood-brain barrier〔J〕.Adv Drug Deliv Rev，2001;46(1-2):246-7.

5 刘 明，申 捷.急性脑损伤后血脑屏障通透性改变的分子机制〔J〕.中国临床医学，2013;9(6):868-70.

6 付正浩，陈祎招，杨 硕，等.RhoA/Rho激酶信号通路在脑出血后血红蛋白影响血脑屏障通透性中的作用〔J〕.中华神经医学杂志，2013;12(12):1244-8.

7 Weyebrock A，Walbridge S，Pluta RM，et al.Selective opening of the blood tumor barrier by a nitric oxide donor and long-term survival in rats with C6 gliomas〔J〕.J Neurosurg，2003;99(4):728-37.

8 Fujii M，Duris K，Altay O，et al.Inhibition of Rho kinase by hydroxyfasudil attenuates brain edema after subarachnoid hemorrhage in rats〔J〕.Neurochem Int，2012;60(3):327-33.