α-硫辛酸治疗糖尿病周围神经病变的Meta分析

岳梅枝 (郑州市第九人民医院老年科，河南 郑州 450053)

糖尿病周围神经病变(DPN)发病与代谢紊乱、微血管病变、神经营养障碍等因素有关，临床上常用改善神经微循环药物，神经营养及修复药(甲钴胺)等进行治疗〔1〕，但疗效并不理想。近年来对DPN的研究逐步增多，氧化应激原理则被公认为是糖尿病 (DM)各种慢性并发症发生发展的基本病理机制，改善氧化应激状态对DM慢性并发症的防治可能具有良好效果。α-硫辛酸是一种抗氧化剂，它能阻止葡萄糖诱导的大鼠血浆谷胱甘肽过氧化酶活性水平的下降〔2，3〕，α-硫辛酸其他的可能机制还包括:使神经营养血管的血流量得到改善;提高神经传导速度〔4〕;使神经 Na+-K+-ATP 酶活性增加〔5〕;对血管内皮功能起保护作用等〔6〕。临床上α-硫辛酸常用于治疗DPN引起的感觉异常，但关于α-硫辛酸治疗DPN的疗效并不明确，因此本研究收集相关文献，对α-硫辛酸治疗DPN进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 资料检索 根据Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions(Version 5.0.1)关于文献检索的建议，检索以下电子数据库:Pubmed、EMBASE、MEDLINE、万方数据资源系统、中国期刊全文数据库;检索时间从1982年1月到2012年10月;检索策略中有关随机对照试验采用了Cochrane系统评价员手册推荐的Cochrane Highly Sensitive Search Strategy for identifying randomized trials in MEDLINE:sensitivity-maximizing version(2008 revision);Ovid format的检索建议来制定，检索词和医学主题词有:thioctic acid，lipoic acid，diabetes mellitus，diabetes mellitus，硫辛酸，DM;限定字段:human，clinical trial RCT，随机对照试验，临床试验。根据初稿和综述的索引目录检索，检索文献不受语言限制，但不包括以下研究类型:信件、摘要、会议概要。

1.2 文献纳入标准 纳入的文献必须符合以下4点:①必须是关于α-硫辛酸的随机对照试验(RCT);②受试者必须是伴随周边神经病变性疼痛的糖尿病患者;③观察指标采用神经症状和神经病变觉症状问卷的TSS。

1.3 文献评价方法 所有文献的纳入由2名研究者独立进行，存在意见分歧时由3名研究者讨论决定纳入与否对纳入文献的质量进行标准化评估形式，按照荷兰Cochrane中心的标准进行评 (http://www.cochrane.nl/)表1，和遵循牛津循证医学中心的建议评估(http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/)。

1.4 观察指标 观察治疗前后临床症状的变化，DPN严重程度采用神经病变觉症状问卷的TSS。于治疗前后分别对患者的刀割样疼痛、烧灼感、刺痛、麻木等4个阳性的感觉神经系统症状的频度、严重度、持续时间进行评估及汇总，评分按照症状严重程度(无、轻度、中度、重度)和发生频率(偶尔、经常、持续)分别给予0～3.66分，总分，0～14.64分。TSS由同一名医生在治疗前和治疗后分别作出评估以减少观察者偏倚。神经症状和评分标准见表2。

表1 纳入文献质量评价表

表2 神经症状和评分标准

1.5 统计学分析 将数据输入Cochrane协作网提供的Rev-Man 5.0.2软件进行分析。计量资料采用s及其 95%CI为疗效分析统计量。对纳入研究结果间的统计学异质性采用χ2检验，检验水平为α=0.10，同时采用I2对异质性进行定量分析，当P≥0.1和I2≤30%时，认为研究结果间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析;当P＜0.1和I2＞30%时，认为研究结果间统计学异质性较大，进一步分析产生异质性的原因，若无明显临床异质性，可采用随机效应模型进行Meta分析;反之，只进行描述性分析。

2 结果

2.1 纳入文献 通过Medline检索到242篇文献，Embase 112篇，112篇文献重复被排除。阅读242篇文献的标题和摘要后，选择了DPN患者进行α-硫辛酸给药的10篇随机安慰剂对照试验〔7～16〕。读完整篇文献后，由于他们研究不是 α-硫辛酸对DPN 的影响，所以2 篇研究〔11，12〕被排除。2 篇研究〔13，14〕也被排除，由于没有使用TSS作为观察指标。对于纳入的4篇文献在各作者之间是没有争议的。

2.2 方法学质量评估 方法学质量评价的结果见表1，纳入的4篇RCT〔7～10〕的评估都达到了1 b水平，具有较高的方法学质量。2 篇 RCT〔14，15〕有实质上的方法学缺陷(2b)。Liu 等〔16〕由于具有不可忽视的方法学缺陷而被排除的，包括未进行分配隐藏和盲法。Ziegler等〔17〕未能提供足够的信息进行标准误计算，同时有选择性失访，所以也被排除。

2.3 纳入RCT研究的描述性分析 依据纳入和排除标准，最终纳入 4 篇随机对照试验〔7～10〕。4 篇纳入文献〔7，18～20〕的研究对象均伴随有DPN的患者，大部分都是2型DM患者，年龄在18～74岁之间。α-硫辛酸在2篇文献中采用口服给药，另外2篇文献采用静脉给药;两篇文献合并多剂量比较。研究给予的α-硫辛酸剂量为100～1 800 mg/d;静脉给药时长为3 w，口服给药在3 w～6个月之间。各纳入试验的基本特征见表3。在这些研究中，口服或静脉给药大于600 mg/d的TSS评估平均减少了50%。然而，在对照组TSS的减少是少于临床相关的30%的阈值。α-硫辛酸采用静脉注射给药，干预组的TSS的减少比对照组多了30%〔8〕。剂量高于600 mg/d并没有进一步提高TSS，而是引起更大的副反应发生率，例如恶心，呕吐和眩晕。剂量小于等于600 mg/d的副反应发生率与对照组没有显著差异。给予DPN变患者α-硫辛酸超过4年的安全性分析显示〔17〕，由于缺乏耐受性，治疗的耐受性和中止在安慰剂组和治疗组之间没有显著差异。然而α-硫辛酸(38.1%)的严重副反应发生率比起安慰剂(28.0%)是更高的〔17〕。在所有报道的副反应事件中，仅仅α-硫辛酸组比安慰剂组的心率和言语流畅性障碍是更显著的(6.9%vs 2.7%)〔17〕。

表3 纳入文献特征表

2.4 Meta分析 总之，所有的临床试验进行标准化均数差评估都减少了－2.26的 TSS评分(95%CI:－3.12 to－1.41;P=0.000 01)。口服给药 (－1.78 CI:－2.45～－1.10;P=0.000 01)和静脉给药(－2.82 CI:－4.16～－1.46;P=0.000 1)的亚组分析的结果决定了总的结果(图1～图3)。

图1 α-硫辛酸口服和静脉给药治疗DPN的森林图

图2 α-硫辛酸静脉给药治疗DPN的森林图

图3 α-硫辛酸口服给药治疗DPN的森林图

3 讨论

基于纳入的4篇水平的随机对照研究显示，给600 mg/d，能显著减轻DM神经性疼痛。口服给药600 mg/d的3～5 w也有显著改善，但是由于TSS的减少30%的临床阈值，显示与临床不相关的。目前，尚未有研究报道静脉和口服进行长期给药的影响。这几个研究都是多中心的临床研究，包括德国人、俄国人，以色列人和克罗地亚人，病人的种族间是没有重叠的。对于神经性疼痛的相关临床影响是在给药后的3～5 w这可能与α-硫辛酸显著性的调节T型钙通道有关〔21〕。从纳入的RCT中对TSS(疼痛、烧灼感、刺痛、麻木)的4个感觉神经系统症状进行单独的评分是不足够的，而应该设计为对神经性疼痛的评估。遗憾的是，对于慢性疾病如DM进行任何治疗的连续的，长期的有效性评价是非常重要的，然而却没有任何关于于长期使用α-硫辛酸的报道。在荷兰，α-硫辛酸给药600 mg/d的花费是17.15～75.00欧元/月，而阿米替林、卡马西平、度洛西汀、加巴喷丁每月的花费分别是 3.41、9.38、35.80、53.75、71.71 欧元。最后，这篇Meta分析可能存在发表偏倚，方法学不足和异质性。我们尽可能控制偏倚最小，尽可能的搜索发表的文章，用精确的方法进行文献的筛选、数据的提取和数据的分析。而且，我们研究纳入相关合适的RCT的随机证据的完整性。

总之，α-硫辛酸采用静脉给药在短期内能对DPN产生显著的与临床相关的改善而α-硫辛酸采用口服给药对治疗DPN的改善是否与临床相关是不清晰的。所以，进一步的研究更长时期的静脉和口服给药是必要的。

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