华法林与阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄的疗效比较

直 强 孙筱倩 赵正焱 赵施竹 (鹤壁京立肿瘤医院内科，河南 鹤壁 45800)

颅内大动脉的粥样硬化性狭窄是脑卒中的重要原因，美国每年发生脑卒中或一过性脑缺血发作病例高达90余万〔1，2〕，约7～9万例因颅内动脉狭窄所致。这些病人发生复发性中风者高达15%/年〔3〕。虽然这些人群具有高危险中风特征，但是前瞻性研究比较抗栓治疗的报告较少。1955年首次应用抗凝治疗颅内动脉狭窄以来，回顾性报告表明华法林优于阿司匹林〔4，5〕。一些近期资料比较了华法林和阿司匹林对非心源性血栓脑卒中显示二者具有相似的复发性脑卒中发生率〔6〕。但是选择何种治疗最佳尚无支持证据〔7〕，因此，本研究旨在比较阿司匹林和华法林的治疗结果。

1 资料与方法

1.1 病人选择 研究为前瞻性随机化单中心设计，全部研究对象均知情同意。入选标准:一过性脑缺血发作;非死亡性中见;发病时间3个月;动脉造影颅内大动脉狭窄50% ～99%;年龄≥40岁。排除标准:相关颅外颈动脉狭窄50% ～99%;颅内动脉的非粥样硬化性狭窄;心源性栓塞(如:心房颤动);研究药物禁忌;随机分组后应用了肝素;病人生存时间低于5年。

1.2 随机分组和药物 治疗分配根据危险分层和随机模块生成器进行。病人接受两瓶药物:即华法林/对照和阿司匹林/对照。开始的治疗量为华法林5 mg/d;肠溶阿司匹林450 mg，2次/d，不良反应如胃肠道症状明显可减少剂量。全部病人进行血液学检查，每月1次，检测国际标准比值(INR)，目标值为2.0～3.0。

1.3 随访和终点观察 每月诊查1次病人，确定有或无事件发生。每4个月神经学检查一次，评估与主要终点事件相关的血管危险因素。如果疑似脑卒中，则进行脑CT或磁共振成像(MRI)检查。主要终点组成(缺血性脑卒中、脑出血、血管原因引起的死亡)由神经学和心脏病学专家共同评估。缺血性脑卒中是指突然发生新发局灶性神经学缺陷持续24 h以上，CT或MRI检查无出血。除外脑卒中的血管原因死亡是指猝死或心肌梗死、肺栓塞、动脉瘤破裂、肢体内脏器官的急性缺血、硬膜下或蛛网膜下腔出血、全身大出血等，发病后30 d内死亡。大出血是指任何颅内出血或全身出血需要住院、输血或手术。全部病人随访直到出现任何一种主要终点或死亡、或研究终止时间(最后1例病人纳入研究后18个月)。计划随访时间平均为24个月。

1.4 统计学分析 采用SPSS11.5软件。计数资料如频率采用直接计数法计算，频率比较采用四格表χ2检验，用比值比(OR)及其95%可信区间(CI)表示相对风险度。计量资料以s表示，各组间数据的比较依据资料的性质，采用t检验或方差分析。

2 结果

2.1 基础资料与随访 共285例病人纳入研究并随机分组治疗，两组的基础特征比较差异无显著性。多变量回归模型亦未显示两组间存在显著差异。平均随访时间2年。7例(2.3%)失访或撤出治疗。64例(22.5%)病人治疗0.9年左右长期停药，华法林组为28.4%，阿司匹林组为16.4%(P＜0.001)。抗凝治疗维持期间(首次达到≥2.0后随访期)INR平均值为2.5。达到期望INR范围维持时间的病人百分率:22.7%的病人≤2.0、63.1%的病人 INR为 2.0～3.0，12.9%的病人为3.1～4.4，1.2%的病人为≥4.5。给予阿司匹林的病人随访期间的剂量为900 mg者占93.7%。见表1。

2.2 效果分析 阿司匹林组发生终点率为22.1%，华法林组为21.8%(危险比1.04;95%CI 0.73～1.48，P=0.83)。次要终点包括缺血性脑卒中、非脑卒中性血管原因死亡、或非致死性心肌梗死，两组间比较这些次要终点或是安全性比较差异均无显著性意义。心脏事件中(心肌梗死或猝死)，华法林组显著高于阿司匹林组(7.3%和2.9%，危险比0.40;95%CI 0.18～0.91，P=0.02)。

2.3 不良事件 华法林组死亡率9.7%，阿司匹林组4.3%，两组比较危险比为0.46，95%CI 0.23～0.90，P=0.02。分配到华法林组病人因血管或非血管死亡率率显著高于阿司匹林组(P=0.05)。重大出血事件发生率华法林组高于阿司匹林组(8.3%和3.2%，危险比0.39;95%CI0.18～0.84，P=0.01)。

2.4 INR值与缺血性脑卒中、主要心脏事件及重大出血事件关系 事后分析显示，华法林组病人INRs值高或低于目标值是否增加缺血性脑卒中或出血事件危险性。限定于INR的事件率根据最接近事件日的计算。INRs低于2.0与缺血性脑卒中高危险有显著关联(P＜0.001)，INRs≥2.0主要增加心脏事件(P＜0.001)，INRs≥3.0增加重大出血性事件发生率(P＜0.001)。

表1 研究对象基本特征〔n(%)〕

3 讨论

对于颅内动脉狭窄的治疗习惯选用华法林而较少选用阿司匹林，本研究结果并不支持这一观点。华法林与显著增高的死亡率和重大出血事件发生相关，华法林组任何原因性死亡率均显著高于阿司匹林组。华法林组的血管或非血管原因死亡率较高，但仅非血管原因死亡率达到统计学显著性。华法林组非血管原因(主要是癌症)的高死亡率的原因尚不清楚，阿司匹林具有预防结肠癌的潜在作用难以解释〔8〕。

华法林组全身出血(4.6/100病人年)发生率亦高于先前的一些研究(2/100病人年)〔9〕，然而脑出血发生率(0.4/100病人年)低于先前的研究结果(0.7/100病人年)，这些观察结果的差异难以做出中肯的解释，是否与这一人群有较高的高血压负担或其他血管危险因素值得研究，但是这些血管因素亦不能完全解释全身出血危险性呈选择性增加。一种可能的解释是研究中对于重大全身出血事件的确定较其他的研究宽松〔10〕，本研究将重大全身出血性事件定义为出血必须住院、输血或手术，其他一些研究则为需要输血、手术、或出血导致持续性伤残。如果应用上述更严格的定义，则两组的重大出血性事件发生率虽然有所降低(阿司匹林组1.2/100病人年，华法林组3.1/100病人年)，但华法林组仍然呈有统计学意义的升高(P=0.04)。心肌梗死或猝死的发生率华法林组亦显著高于阿司匹林组。这一结果与近期的两项观察结果不同〔11，12〕，此两项研究中将华法林的 INR目标值确定为2.0～3.0，阿司匹林剂量为80～160 mg/d，这些结果的差异或许与相对高剂量的药物相关。本研究选择高剂量的阿司匹林基于其降低血小板抵抗，减小剪切诱导血小板聚集，可降低动脉粥样硬化血栓形成的炎症成分〔13〕。

虽然事后分析显示华法林组病人，在INR2.0但不高于3.0的范围内时缺血性脑卒中、重大心脏事件、全身出血事件等危险性较低，但是，要达到这一狭窄的目标范围相当困难。维持期的INRs在目标范围内者占63.1%，这一结果与其他研究相似〔14〕。尽管需要更频繁地INR检测能够达到较高的病人在目标范围，但病人的依从性及其他原因的影响值得重视。如果发现其他实用的方法能够改善维持INR在治疗范围内(如家庭监测)或新抗凝剂无需频繁监测即能达到目标，确定颅内动脉狭窄的抗凝治疗是否有用则需进行后续研究。

本研究发现病人的血管危险因素负担远超过其他脑卒中预防研究的观察结果〔10〕。此外，本研究中缺血性脑卒中的发生率较其他研究报告要高些。本研究2年的缺血性脑卒中的发生率阿司匹林组为19.7%，华法林组为17.2%，其他的报告阿司匹林为8% ～12%〔10〕，华法林为8% ～14%〔10〕。这些数据表明颅内动脉狭窄是高危险性疾病，需要改换治疗策略，才能真正地改善患者的预后。其他的选择包括强化危险因素的处理，变换抗血小板手段，颅内血管成形术或支架等〔15〕。但是至今，这些治疗仍未得到对照临床研究的资料评价。

本研究结果提示900 mg/d的阿司匹林剂量是可行的。优先选择阿司匹林而非华法林可使重大出血危险降低，避免华法林带来的不便。此外，值得考虑的是华法林治疗的费用远高于阿司匹林，频繁的INR监测是其缺陷，而且华法林治疗的出血发生率高于阿司匹林。其次，血管成像对于一过性脑缺血发作或是脑卒中初期评价的作用需要重新认识。除非有更为有效的治疗，阿司匹林结合危险因素处理则是目前治疗颅内动脉狭窄的较好办法。另一方面，颅内动脉狭窄病人的识别具有重要的预后影响，可以影响治疗决策(如高剂量阿司匹林和强化危险因素处理等)，从根本上引导对这一危险性疾病的更有效治疗方法的产生。

1 陈康宁，史树贵，范文辉，等.支架成形术治疗颅内大动脉狭窄6个月随访研究〔J〕.中国卒中杂志，2007;2(5):388-91.

2 Higashida RT，Meyers PM，Connors JJ，et al.Intracranial angioplasty＆stenting for cerebral atherosclerosis:a position statement of the American society of interventional and therapeutic neuroradiology，society of interventional radiology，and the American society of neuroradiology〔J〕.J Vasc Interv Radiol，2005;16(10):1281-5.

3 Gomez CR，Orr SC.Angioplasty and stenting for primary treatment of intracranialmedalstenoses〔J〕.Arch Neurol，2001;58(10):1687-90.

4 王桂红，王拥军，姜卫剑，等.缺血性脑血管病患者脑动脉狭窄的分布特征〔J〕.中华老年心脑血管病杂志，2003;5(1):315-7.

5 黄 山，黄家星，黄一宁，等.动脉粥样硬化性大脑中动脉狭窄梗死的发病机制〔J〕.中华神经科杂志，2003;36(2):155-7.

6 中华内科杂志编辑委员会.低分子量肝素在脑血管疾病中应用的专家共识〔J〕.中华内科杂志，2005;44(11):874-5.

7 Benesch CG，Chimowitz MI.Best treatment for intracranial arterial stenosis?50 years of uncertainty〔J〕.Neurology，2000;55(2):465-6.

8 Chan AT.Aspirin，non-steroidal antiinflammatory drugs and colorectal neoplasia:future challenges in chemoprevention〔J〕.Cancer Causes Control，2003;14:413-8.

9 Kharbanda RK，Walton B，Allen M，et al.Prevention of inflammation-induced endothelial dysfunction:a novel vasculo-protective action of aspirin〔J〕.Circulation，2002;105(22):2600-4.

10 Mohr JP，Thompson JLP，Lazar RM，et al.A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke〔J〕.N Engl J Med，2001;345(20):1444-51.

11 Hurlen M，Abdelnoor M，Smith P，et al.Warfarin，aspirin，or both after myocardial infarction〔J〕.N Engl J Med，2002;3(47):969-74.

12 van Es RF，Jonker JJ，Verheugt FW，et al.Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes(the ASPECT-2 study):a randomised controlled trial〔J〕.Lancet，2002;360(9327):109-13.

13 Urbano LA，Bogousslavsky J.Antiplatelet drugs in ischemic stroke prevention:from monotherapy to combined treatment〔J〕.Cerebrovasc Dis，2004;17(Suppl 1):74-80.

14 Ansell J，Hirsh J，Poller L，et al.The pharmacology and management of the vitamin K antagonists:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy〔J〕.Chest，2004;26(Suppl):204S-233S.

15 刘新峰，李宝民，李 生，等.症状性椎基底动脉狭窄患者经皮血管内支架成形术治疗的观察〔J〕.中华老年心血管病杂志，2007;9(3):177-80.