来曲唑促排卵在卵巢低反应患者中的应用

徐楗荧，杨桂艳，杨嫦玉，郑煜丽

（珠海市妇幼保健院生殖中心，珠海 519000）

来曲唑（LE）是高选择性芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶有效地抑制雄激素向雌激素转化，降低雌激素水平而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，主要用于乳腺癌患者［1］。因其解除雌激素对下丘脑－垂体－卵巢轴的负反馈作用，使促性腺激素（Gn）分泌增多，促进卵泡募集及发育，近10年其已广泛用于不育症患者的促排卵治疗［2］。本研究回顾性分析LE用于体外受精－胚胎移植（IVF－ET）促排卵，探讨其对不育症患者子宫内膜、卵母细胞质量及妊娠结局的影响。

资料与方法

一、研究对象

选择2012年2月至2013年4月在本生殖中心接受IVF－ET助孕的不育症患者124个周期，随机分为两组：A组（62个周期）应用来曲唑促排卵，符合卵巢低反应（POR）标准；B组（62个周期），应用短效促性腺激素释放激素激动剂（GnRH－a）降调后促排卵的长方案，为对照组，按病例对照研究入选标准为：年龄＞35岁、基础FSH升高，但不符合POR标准。POR按照2011年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）推荐诊断标准［3］：（1）年龄≥40岁或POR（传统控制性促排卵治疗下获卵数≤3枚）其他危险因素；（2）既往POR；（3）卵巢储备功能检验异常（窦卵泡计数＜5～7枚），满足上述3个条件中的任意两条。所有患者不育原因包括输卵管阻塞、子宫内膜异位症和（或）男方少弱畸形精子症等。

二、研究方法

1.促排卵方案：（1）A组：月经来潮第3天开始口服LE（江苏恒瑞医药）2.5mg／d，连续服用5d，并于月经第5天后肌注尿人绝经期促性腺激素（HMG，珠海丽珠）150U／d。（2）B组：于前1月经周期黄体期皮下注射短效 GnRH－a 0.1mg／d（博福－益普生，法国），月经第3天后给予基因重组卵泡刺激素（rFSH，默克雪兰诺，德国）和／或HMG行控制性促排卵，根据患者情况及卵泡长势调整剂量。两组患者均于用药期间行阴道超声监测卵泡发育，并测定血清黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）及孕酮（P）水平。当至少有1个主导卵泡直径≥18mm时，肌肉注射人绒毛膜促性腺激素（HCG，珠海丽珠）10 000U。

2.取卵及移植：注射后34～36h阴道超声引导下取卵。卵母细胞培养3～6h后行体外受精，受精16～20h观察受精卵原核形成情况，孵箱中继续培养，定期观察胚胎卵裂情况，取卵后第3天行胚胎移植。

3.妊娠判定：两组患者均于取卵后每天肌注60mg黄体酮注射液（湖北制药）行黄体支持。胚胎移植后第14天测定血清中HCG水平，判定是否妊娠，妊娠者继续黄体支持。移植后第28～35天行阴道超声检查见到胎芽及胎心血管搏动者为临床妊娠。

三、统计学分析

结 果

一、两组一般情况比较

两组患者平均年龄分别为（36.9±5.1）岁和（37.6±1.1）岁；两组不育年限最长者为20年。两组患者的平均年龄、不育年限、基础FSH值3项指标相比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。A组Gn治疗时间及总剂量均低于B组，差异具有统计学意义（P＜0.01）；A组 HCG日子宫内膜厚度、E2及P水平均低于B组，LH水平高于B组，差异均具有统计学意义（P＜0.01）（表1）。

表1 两组一般情况比较（±s）

表1 两组一般情况比较（±s）

注：与A组比较，＊P＜0.01

组 别 例数 年龄（岁） 不育年限 基础FSH（U／L） Gn治疗时间（d） Gn总剂量（U）A组 62 36.9±5.1 4.9±4.2 9.03±3.15 6.0±1.6 890.25±258.75 B组 62 37.6±1.1 5.4±3.4 8.63±2.07 11.0±1.8＊ 3 305.25±852.75＊组 别 例数 HCG日子宫内膜厚度（mm）HCG日血清LH（U／L）HCG日血清E2（pmol／L）HCG日血清P（nmol／L）A组 62 9.42±2.28 4.82±4.93 2 725.12±4 588.93 1.84±0.92 B组 62 12.47±2.87＊ 2.04±1.07＊ 12 112.61±8 121.05＊ 2.64±0.92＊

二、两组获卵及受精情况比较

A组中有10例未获卵，穿刺卵泡数为1～3个；B组均获卵，两组未获卵周期率相比较，差异有统计学意义（P＜0.01）。A组平均获卵数及可移植胚胎数均低于B组，差异均有统计学意义（P＜0.01），但受精率及卵裂率两组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。

三、两组妊娠结局情况比较

A组中有22例取消周期，B组有4例取消周期，取消周期率分别为35.5%和6.5%，差异有统计学意义（P＜0.01）；取消周期原因为未获卵、无正常受精或移植日无优质胚胎。A组临床妊娠率／取卵周期低于B组，差异具有统计学意义（P＜0.01）；但两组的临床妊娠率／移植周期相比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。A组胚胎种植率及流产率均高于B组，但差异无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表2 两组获卵及受精情况比较±s），%］

表2 两组获卵及受精情况比较±s），%］

注：与 A组比较，＊P＜0.01

组62 16.1 2.5±2.2 75.2 84.4 1.2±1.4 B组 62 0＊ 9.2±3.6＊ 74.3 78.5 3.4±2.5例数 未获卵周期率 平均获卵数 受精率 卵裂率 可移植胚胎数A组别＊

表3 两组妊娠结局情况比较（%）

讨 论

随着IVF－ET技术在临床的广泛应用，促排卵方案逐步发展并完善，常用方案有长方案、短方案及拮抗剂方案。在促排卵过程中，有些高龄、基础FSH升高及卵巢窦状卵泡数少的患者对药物反应性差，用较大剂量的Gn也不能获得满意的卵母细胞数，POR的发生率为9%～24%［4］。

对于POR，微刺激方案近几年已较多用于临床［5］。克罗米芬（CC）及LE是微刺激方案常用药物，适用于反复IVF－ET失败、常规促排卵未获卵及POR患者［6］。CC自1962年用于无排卵性不孕症患者的促排卵治疗，因其有抗雌激素的作用，妊娠率较低。与CC相比，LE有很短的半衰期（48h），能够快速地从体内清除，并且没有雌激素受体降调节发生，雌激素靶器官没有受到不良影响［7］。本中心前期研究显示，LE用于POR患者，能够获得比CC高的种植率和临床妊娠率，并且对子宫内膜的影响小（P＜0.01）［8］。

LE用于促排卵的理论依据有［9－11］：（1）通过抑制雄激素向雌激素转化而降低雌激素水平，解除雌激素对性腺轴的负反馈作用，使内源性Gn分泌增多；（2）卵巢内雄激素的短暂蓄积，刺激胰岛素样生长因子－1（IGF－1）的表达，促进FSH 受体的表达，增强卵巢对FSH的敏感性，减少Gn使用剂量，尤其是POR的患者；（3）卵巢内高雄激素能促使卵巢更早更多的募集早期卵泡。

IVF－ET中获得高质量卵母细胞和优质胚胎是良好妊娠结局的基础。本研究显示，LE联合Gn促排卵后受精率（75.2%）和卵裂率（84.4%）能够获得与同期行短效GnRH－a降调后促排卵长方案相近的结果；但是，Gn使用时间及总剂量均显著降低（P＜0.01）。由于LE不占据雌激素受体，且半衰期短，对子宫内膜影响小；而且子宫内膜胞饮突较自然周期丰富，白血病抑制因子（LIF）、金属蛋白酶组织抑制剂－3（TIMP－3）及整合素等表达与自然周期无差异，为胚胎着床提供了较为合适的内环境［12－13］。本研究显示，LE促排卵后HCG日子宫内膜厚度、胚胎种植率（37.7%）和临床妊娠率／移植周期（43.6%）也与对照组结果相近。LE促排卵平均获卵数及可移植胚胎数显著低于对照组（P＜0.01），43.6%患者行单胚移植，对照组移植胚胎个数为2～3枚。因此，LE组胚胎种植率略高于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

LE主要适用于IVF－ET助孕中POR患者，在不影响卵母细胞、胚胎质量及临床妊娠率的前提下能减少Gn使用剂量，降低患者治疗费用。但是，LE促排卵作用并不优于短方案。本中心前期研究提示，短效GnRH－a降调后促排卵长方案用于IVFET患者，能够获得多枚高质量的胚胎及较高的种植率［14］。因此，LE促排卵不建议用于正常卵巢储备的患者。

综上所述，LE促排卵获得卵母细胞数目少，但其受精及卵裂情况较好，而且对子宫内膜影响小，适宜受精卵着床，更适合POR的IVF－ET患者。LE促排卵后患者的流产率相对较高，可能与患者年龄大、胚胎染色体异常发生率高有关，对胚胎染色体进行检测是有必要的。

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