卵巢早衰的病因及治疗研究进展

李茜西 吕德欣

广西壮族自治区柳州市妇幼保健院妇科，广西柳州 545001

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是未满40 岁女性出现卵巢功能衰竭，继而出现闭经、不孕、围绝经期综合征，并伴有高促性腺激素、低雌激素状态的一组疾病。 研究显示，POF 在一般人群中发病率为1%～3%，在继发性闭经妇女中占4%～18%。 国外有研究[1-2]显示，本病在40、30、20 岁以前的妇女中发病率分别为1%～2%、0.1%、0.01%，且近年来该发病率不断升高，其病因复杂，治疗困难，严重损害女性身心健康。近年来国内外对POF 的病因病机及治疗等方面研究得到一定发展，现总结如下：

1 病因

1.1 遗传因素

1.1.1 X 染色体异常 10%的POF 患者具有家族史。 两条正常结构的X 染色体是维持卵泡储备功能正常的至关因素。研究表明，X 染色体发生畸变或缺失， 和相关基因异常或缺失，均可导致卵泡发生障碍，从而引起POF 的发生[3-4]。目前已证实，X 染色体短臂（Xp）、X 染色体长臂（Xq）是维持卵巢正常功能的重要区段。 Xp 终端缺失可引起原发性闭经或早绝经（如特纳综合征），Xq 终端缺失则可发为POF[5]。

1.1.2 X 连锁基因突变 近年来，脆性X 染色体前突变是POF 发生的一个危险因素已被证实。主要包括脆性X 智力低下基因1（FMR1）、脆性X 智力低下基因2（FMR2）突变。其中，FMR1 基因定位于Xq27.3，FMR2 基因定位FMR1 远端的150～600 kb 处，细胞遗传学定位为Xq28。 研究显示，FMR1 在脑、睾丸和胎儿卵巢中高表达，具有调节RNA 稳定性、细胞内定位和翻译活性的功能。 POF 患者有较高的FMR1 基因前突变发生率[6]，而携带FMR1 基因前突变的女性中POF 发生率亦会上升[7]。

1.1.3 常染色体基因突变 位于2q11 的促卵泡生成素（FSH）受体基因、促黄体生成素（LH）受体基因突变，可引起血清FSH、LH 水平升高，使卵泡闭锁于特定阶段，引发POF[8]。此外，主要由卵巢中、小窦状卵泡的颗粒细胞产生的抑制素B，即转化生长因子β 超家族成员之一，其特异性作用于垂体反馈性抑制FSH 的分泌，而抑制素B的分泌也受FSH 的调节，故认为抑制素B 也可能参与POF 的发病环节[9]。

1.2 免疫因素

50%～60%POF 患者找不到明确的病因（特发性POF）[10]，大多数学者认为其与免疫因素有关。 研究显示，部分POF患者常伴有自身免疫性疾病（其中以桥本甲状腺炎[11]最常见，其次是原发性慢性肾上腺皮质功能减退症、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮及自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜等）或存在多种自身免疫性抗体阳性（如ANA、AOAb、ds-DNA、C3 等），亦有部分患者因体内透明带自身抗原的作用于B 细胞和T 细胞，使其被激活，导致患者自身免疫系统产生抗透明带抗体[12-13]，即POF 可能是某种自身免疫性疾病损害的结果。 秦珊等[14]应用免疫学实验技术，流式细胞术及免疫双荧光法探讨POF 患者抗核抗体，HLA-DR＋细胞水平及定位，分析免疫因素在POF 致病的意义，得出免疫因素可能是正常染色体核型POF 患者的致病原因的结论。

1.3 先天性酶缺乏

酶的代谢障碍亦可导致POF 的发生。胆固醇碳链酶缺乏导致类固醇激素合成障碍；17α 羟化酶和17～20 碳链裂解酶等甾体类激素合成关键酶的缺乏可引发性激素合成障碍，从而产生高促性腺激素血症，加快卵泡闭锁速度，导致POF[15]。 研究表明，1-磷酸半乳糖尿苷酰转移酶的缺乏可导致高半乳糖血症，而POF 患者常伴有高半乳糖血症。增多的半乳糖可损伤卵母细胞、破坏卵巢实质、改变促性腺激素的生物学活性，引起卵泡的过早衰竭[16]。另有报道称半乳糖对卵巢的影响主要与循环血中FSH 的异常有关，而非其直接的毒性作用于卵巢[17]。

1.4 医源性因素

子宫切除术、输卵管结扎或切除术、子宫内膜异位症异位病灶切除术、卵巢肿瘤剔除术或单侧卵巢切除术、输尿管盆腔段手术等均可能损伤卵巢组织的血液供应，且卵巢损伤后，分泌的激素水平下降，导致垂体分泌的FSH 水平升高，则易发生POF。 有研究发现子宫血行阻断后也可引起POF[18]。Amato 等[19]曾报道子宫动脉栓塞后3 个月发生POF 的病例。 Ryu 等[20]采用彩色多普勒超声比较子宫动脉栓塞前后卵巢的血运情况，发现大多数患者子宫动脉栓塞后出现卵巢血运受阻加重，证实子宫血行阻断后会引发非目的性的卵巢动脉栓塞，从而增加发生POF 的危险。

化疗可导致卵巢间质功能损害，化疗药物可引起卵巢颗粒细胞凋亡而致卵泡丢失，导致POF[21]。放射线照射可损害卵巢，导致暂时或永久性闭经。 据报道，当卵巢受到直接照射剂量在1.5～8.0 Gy 时，50%～70%的15～40 岁女性可出现卵巢功能衰竭，超过8.0 Gy 时，对几乎所有年龄段女性的卵巢造成的损害将不可逆转，且导致不孕的有效照射剂量随女性年龄的增加而减少[22]。

1.5 感染

疟疾、水痘、志贺菌、巨细胞病毒感染可能导致POF，但其机制仍不清楚，可能与细菌或病毒侵入卵巢，导致卵巢炎症后纤维化，卵泡数量减少有关。据报道5%的幼女流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎而最终发展为POF，其危险性10 倍于无流行性腮腺炎病史者。 此外，病情较重的盆腔结核、淋菌性及化脓性盆腔炎等疾病也可对卵巢组织造成损害，导致卵巢功能衰竭而发生POF。

1.6 心理及其他因素

现代女性生活、工作压力大，长期焦虑、忧伤、恐惧等负面情绪直接影响到下丘脑-垂体-卵巢轴，导致FSH、LH异常分泌进而影响到卵巢功能，从而引发POF。

饮食、生活习惯的异常亦是POF 发生的危险因素。 据报道，吸烟女性较不吸烟女性更易发生POF，烟草燃烧过程释放出来的多环芳香族烃能激活芳香族烃受体，而由芳香族烃受体驱动的Bax 转录是导致卵巢功能衰竭的重要途径[23]。染发剂中含有的4-乙烯环己烯及环境污染如使用大量杀虫剂及镉、砷、汞等均可损害卵巢组织，从而导致POF 的发生。

2 治疗

POF 的治疗极为棘手，迄今为止，尚无明确有效的治疗措施能恢复或保护卵巢功能。 值得注意的是，POF 并不等同于卵巢功能的完全、永久性丧失。 据有关报道，约1/2的POF 患者卵巢内有残存的原始卵泡，且仍具有产生雌激素的功能，并有一过性的卵巢功能恢复（短暂或间断排卵），甚至5%～10%的患者在确诊多年后会意外的自然妊娠，其中80%的妊娠可获得良好妊娠结局[24]。故临床上应根据患者实际情况，如年龄、病因、有无生育要求、卵巢内有无发育中卵泡及经济状况等因素综合考虑，以确定治疗方案。

2.1 激素替代疗法（HRT）

HRT 是普遍应用的临床疗法。研究表明，应用HRT 消除更年期症状有其合理性，且有可能会获得一定程度的排卵和妊娠率[25]，降低发生骨质疏松、阿尔茨海默病及心血管疾病的风险[26-27]。据报道，约有13%的卵巢不敏感综合征患者应用HRT 后可自然妊娠[28]，HRT 治疗前应进行风险评估，遵循个体化安全小剂量补充原则且至少应持续至平均绝经年龄。年轻患者建议使用周期序贯疗法。陈捷等[29]研究提出，早期发现POF 且在闭经1 年内进行激素补充治疗可以取得更好的疗效。 HRT 同时加用钙剂及维生素D 能更好地预防骨质疏松的发生。覃正文等[30]采用HRT 联合小剂量甲状腺素片治疗POF，得出辅助小剂量甲状腺素片治疗POF 可促使卵巢中尚残存的始基卵泡得以发育，改善临床治疗效果，降低血清FSH、提高E2水平的结论。 该疗法值得借鉴。

2.2 免疫治疗

免疫调节剂在理论上对自身免疫性POF 的治疗有效，临床应用免疫抑制剂如糖皮质激素治疗有恢复排卵和妊娠的报道，但疗效并不确切。 伴有自身免疫系统疾病或伴有卵巢自身抗体阳性者的常规用法为强的松5 mg/d，或地塞米松0.75 mg/d；抗心磷脂抗体阳性者予阿司匹林100～400 mg/d。 施晓波等[31]利用自身免疫性POF 小鼠模型分别给以糖皮质激素、雄激素治疗，以性周期的改变、血清抗透明带抗体浓度、病理学检查及免疫组化法检测作为疗效观察指标，得出糖皮质激素和雄激素均能显著改善自身免疫性POF 小鼠的病情，且二者的治疗效果相似的结论。

2.3 诱导排卵

随着生殖内分泌领域的发展和现代辅助生殖技术的普及，超促排卵治疗逐步被POF 患者所接受，主要为促性腺激素（HMG）或FSH/人绒膜促性腺激素（HCG）促排卵法。大剂量促性腺激素对POF 患者疗效并不确定，但雌激素治疗后促排卵有一定的成功率[32]。 临床上比较认同的方法是人工周期治疗一定时间后，再单用小剂量雌激素，在E2水平略有升高，FSH 和LH 已被抑制后，可每日应用HMG，超声监测卵泡成熟后给予肌注HCG 诱导排卵。

2.4 赠卵辅助技术

赠卵为POF 患者有效的助孕措施及首选方案，对于子宫内膜反应性良好但无排卵或卵细胞发育障碍的女性尤为适用。 1984 年，Lutjen 等[33]报道了首例POF 患者接受赠卵IVF 妊娠成功的病例。 目前我国正逐步地开展这项工作。 但卵子的获得相对困难，费用高，且赠卵涉及的伦理、道德、法律问题仍亟待解决。

2.5 卵巢冷冻移植

卵巢冷冻移植分为程序化冷冻及玻璃化冷冻。 此法主要针对患恶性肿瘤需放疗、化疗治疗者，经卵巢冷冻移植有望使其疾病缓解后重建卵巢功能。 Donnez 等[34]已成功应用此法将卵巢组织移植于原位并使化疗后患者恢复卵巢功能从而受孕。 随着研究的不断深入，玻璃化冷冻技术因其更为简单、高效而被广大研究者青睐。 虽然卵巢冷冻移植仍存在诸如移植组织的缺血再灌注损伤及血供重建缺血、肿瘤再种植等问题，但目前仍认为该技术具有深远的临床应用前景。

2.6 干细胞治疗

有关POF 的干细胞治疗尚处于动物实验阶段。 党建红等[35]采用钴60γ 射线照射建立POF 模型，制备人脐血单个核细胞悬液，并以BrdU 进行标记。将105 只雌性裸鼠随机分为空白对照组、POF 对照组、POF+人脐血单个核细胞移植组。 移植后4 周，结果显示在移植组脐血单个核细胞可在早衰的卵巢内存活并参与卵巢功能的修复，且血清E2水平明显升高，FSH 和LH 水平明显降低（均P ＜0 05），卵巢切片HE 染色示未闭锁卵泡数目增加，并可见各个发育阶段的卵泡，免疫组化示移植的人脐血单个核细胞在裸鼠卵巢内定居并存活。 证明了人脐血单个核细胞可成功植入裸鼠放射性早衰卵巢内，并改善其功能。

2.7 中医药治疗

中药具有多系统、多环节、多靶点的整体调节作用，能提高卵巢对促性腺激素的反应性及性激素水平[35]，可以肯定的是中医药在治疗POF 上有其独特的优势所在，因为中药本身不是激素，但是具有类激素样作用，故可在一定程度上改善卵巢功能、延缓机体衰老、调节免疫力。 现代医家[36-38]普遍认为POF 最关键的病机是肾虚肝郁、心脾虚、气虚、血瘀等有关。 针对上述病因分别有补肾填精、补肾护心、补肾养肝、补肾健脾、补肾养血、补肾调周、针灸治疗、中药外敷治疗等方法。

2.8 其他治疗

祖克然木·吐尔逊等[39]利用异常黑胆质体液成熟剂及清除剂治疗卵巢早衰36 例。 结果显示治疗后患者血管舒缩症状明显减轻，血清E2水平明显升高，FSH、LH 水平下降，子宫内膜变薄＜5 mm。 证明异常黑胆质体液成熟剂及清除剂可调整下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，使内分泌水平恢复近正常水平，从而形成生理性动态平衡，是治疗卵巢早衰的安全有效方法。

此外，尚需注意配合心理方面的治疗，及时改善或减轻患者的不良情绪症状，积极配合治疗，以助药力。

3 小结

综上，POF 病因复杂，治疗棘手，临床上尚无确切有效且值得推广的方法来减缓卵巢功能衰退的速度以恢复卵巢功能。 干细胞治疗作为POF 的新兴治疗手段，目前虽仍处在实验研究阶段，其可通过免疫调节、营养、分化迁移等多层次恢复卵巢功能，随着研究的进一步深入，其应用于人类的可行性已日益凸显。 此外，尚有希望通过将正常基因导入卵巢的靶细胞中，从而改变POF 患者基因的不协调状态，根本上解决POF。 这两种手段不仅将成为生殖内分泌治疗的发展方向，而且为患者提高生育能力和生活质量提供了有力的依据。 同时发挥中西医结合治疗的优势，多系统、多环节调节POF 患者卵巢功能异常状态，亦是值得探索的方向。

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