动脉粥样硬化的预防和药物治疗进展

刘 葳 李继敏

1.上海市浦东新区潍坊社区卫生服务中心，上海 200122；2.上海市东方医院心内科，上海 200120

动脉粥样硬化性心血管疾病（cardio vascular diseases，CVD）是包括发达国家在内的全球范围内的导致死亡和致残的主要原因，由此，具有较大的经济和公共健康的影响[1]。随着我国人民生活水平的提高，饮食谱和生活方式的改变，特别是城镇人口生活节奏加快导致精神压力明显增加，心脑血管疾病的发生率更是逐年升高。 虽然动脉粥样硬化心血管疾病的病死率在过去几十年已经急剧下降，且生存期延长，但由于其是一种慢性疾病的缘故，其患病负担成本居高不下[2-3]。

动脉粥样硬化是一种病因复杂的慢性疾病。 其特征性的病理过程为血脂异常的慢性炎性反应导致的内皮损害及炎性反应致白细胞聚集和血管内皮细胞的活化[4]。 动脉血管壁的慢性炎症，导致多灶性斑块的发展[5]。 多数斑块保持无症状的亚临床疾病，有的阻塞性斑块形成稳定性心绞痛，少数不稳定的具有血栓形成倾向，并导致动脉粥样硬化事件，如急性心肌梗死[6]、脑梗死[7]和下肢血管缺血性疾病[8]。 因而动脉粥样硬化的早期发现、评估及干预治疗一直以来都是医学界研究的重点。 现将动脉粥样硬化治疗的研究新进展综述如下：

1 优化策略以强化降低心血管疾病的危险因素

危险因素，最初由Framingham 研究于1961 年推出，基本上建立了预防心脏病的概念。 现在的危险因素被认为是动脉粥样硬化的成因，其水平将预测后续心血管事件的发生，同时可设定治疗目标[9]。

在过去的几年里一直对降低普通人群的风险的方法进行重新评估，目前未回答的核心问题是：如何预测将发生心血管事件的人群并降低其发生风险？ 结论是：目前没有理想的能够进行评估的“金标准”的风险方程式，也没有治疗的药物方程式。

冠状动脉心脏疾病的一级预防目前的问题包括：疾病的长潜伏期、适合在人群中评估风险的方法、以人群为主结合个体风险为基础的评估方法、全球风险因子评分的精选与细化、传统和非传统危险因素优劣的选择。 目前，血清高敏C 反应蛋白（hs-CRP）是最好的生物标志物，可预测无症状个体的混合动脉钙化斑块，且与易损斑块有关[10]，结合hs-CRP 蛋白，与多个生物标志物组合可用于评估动脉粥样硬化程度及斑块情况；评估及观察持续治疗效果的成像技术；前期血脂检测的价值；传统的危险因素中，关于各种临界值和治疗目标的标准的制订，特别是指南中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标的权重；在一级预防中使用他汀类药物的治疗；患者低依从性的理由与临床证据基础；引起“临床惰性”及医师不遵守指南的原因；如何使残余风险的程度最小化等。

2 稳定斑块治疗的相关临床试验

目前的研究显示，血栓的形成更依赖于斑块的组成成分，而非通过血管造影看到的管腔阻塞，稳定斑块可以极大地降低急性冠脉事件的发生。

几种能够稳定易损斑块药物治疗策略已经过试验，有些已经写入目前的指南[11]。 如大家熟悉的（FATS）试验，在随机对照的两组患者中，洛伐他汀加考来替泊的治疗组相对服用维生素的对照组，血管造影显示动脉狭窄得到中度缓解，而心血管事件总体减少了73%（死亡、心肌梗死或缺血事件需要干预）[12]。类似的数据还出现在STAR 的研究中，这个实验是他汀类药物与应用消胆胺的患者随机对照[13]。根据这些数据，假设提出，即降脂治疗为主的治疗策略可稳定动脉硬化病变，减少斑块破裂，降低心肌梗死的发生率。 然而，目前这种假设的理论仍不十分充分。

他汀类最初用于减少动脉粥样硬化和心血管事件如心肌梗死、中风和短暂性脑缺血发作的治疗中。 研究发现，经动脉内膜切除术后，这些使用他汀药物的患者中，他汀类药物能够通过减少斑块内脂质和血栓形成，改善内皮功能和抗炎的作用而稳定粥样硬化斑块[14]。迄今为止，有两项研究探讨他汀类药物治疗对斑块的炎症和稳定性的影响。在第一项研究中，患者在动脉内膜切除手术前3 个月被随机分为两组，接受普伐他汀治疗组和不接受治疗组。3 个月术后对斑块的脂质含量，炎症细胞和胶原蛋白的含量进行分析，这项研究表明，接受普伐他汀治疗的患者斑块内胶原蛋白的含量显著高于不接受治疗组，而炎症细胞明显少于不接受治疗组，这表明这些斑块比未经治疗的患者斑块稳定[15]。 ATROCAP 研究将患者随机双盲分两组，首先进行双侧颈动脉内膜切除术留取粥样斑块标本，两组患者分别接受阿托伐他汀或安慰剂治疗4～6 个月。 治疗后再取斑块标本。 结果显示，由阿托伐他汀治疗的患者的斑块与治疗前比较，斑块内巨噬细胞和炎症细胞有减少的趋势，而安慰剂组的患者则没有变化。 此外，接受阿托伐他汀治疗的患者治疗后，斑块内的组织因子含量明显减少，这提示阿托伐他汀具有抗血栓形成的作用。 然而，还有很多这样的试验，其结果变化并不显著，这可能是由于样本量小和个体差异所导致[16]。 然而，这两项研究的结果与实验结果一致，即他汀类药物除了他们的降脂功效，表现出其作用的多效性，如抗炎作用，这很可能在治疗的患者中有助于稳定斑块[17]。 这样的机制可以在大幅度降低心血管疾病发病率的临床试验中发挥作用。 总体而言，在内膜切除术获得的标本进行免疫和ISTO 化学分析有助于我们对稳定斑块的认识，但由于样本量小及技术水平的限制，这样的做法是很难证明稳定斑块的作用是他汀类单一药物产生的。

其他研究使用血管内超声来观察测试治疗患者的斑块。 德国的阿托伐他汀血管内超声的研究表明，与常规治疗的患者相比，他汀类药物治疗12 个月后的患者斑块回声显著增强[18]。然而，阿托伐他汀减少斑块的增长的结果并不具有显著性，这可能与样本量的大小有关。 使用虚拟组织学，血管内超声（VH-IVUS）技术的一些试验显示，他汀类药物可以增加纤维组织量，降低脂质核心，增加纤维脂肪斑块体积，再次表明他汀类药物可以稳定动脉粥样硬化病变。

一些大型试验评价强化降脂与他汀类药物的作用已经表现出对斑块大小和心血管事件的有益作用。 在REVERSAL 研究中，每日应用阿托伐他汀80 mg 强化降脂治疗，可减少血清hs-CRP 水平与动脉粥样硬化的进程，此外，强化降脂显示，即在正常胆固醇水平的人群中作为一级预防仍有临床益处：在JUPITER 研究中，随机选取17 802 名LDL-C 水 平 低 于3.4 mmol/L 和hs-CRP 高 于2 mg/L 的 健康受试者接受20 mg 瑞舒伐他汀与安慰剂对照[19]。 瑞舒伐他汀组的主要心血管事件的发病率显著降低。 陈孝东等[20]对6500 例无心血管病史患者进行研究，结果显示：①LDL-C＜3.9 mmol/L、hs-CRP＜2 mg/L 组受试者使用洛伐他汀治疗后获益不明显；②LDL-C＜3.9 mmol/L，但hs-CRP＞2 mg/L 组受试者使用洛伐他汀治疗后获益明显，且LDL-C＞3.9 mmol/L组受试者的获益程度相差不大 （hs-CRP 是炎性反应初期最敏感的指标之一），该研究证实了他汀类药物具有显著的抗炎作用，可以明显减少严重心血管事件的发生。

急性冠脉综合征是最迫切需要稳定斑块治疗的临床指征。 在PROVE-IT 研究随机选取4162 例急性冠脉综合征患者给予普伐他汀（40 mg/d）或阿托伐他汀（80 mg/d），他汀治疗24 个月后[21]观察临床终点事件（死亡、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、血运重建）减少了16%。 最受益的患者是那些既降低LDL-C 又降低hs-CRP 水平的患者。ARMYDA-ACS 实验提示，经皮冠状动脉介入治疗之前，随机对171 例非ST 段抬高的急性冠脉综合征患者分别应用阿托伐他汀与安慰剂治疗，1 个月的随访结果显示：他汀组中的主要心血管事件显著下降[22]。 这些研究有助于我们理解有关他汀类药物对心血管发病率和病死率的有利影响。

3 抗血小板治疗

抗血小板治疗可通过减少局部血栓形成和血管炎症而发挥稳定易损斑块的作用。 常用药物阿司匹林肠溶片可抑制血栓素A2的生成，但对前列环素产生的影响少；氯吡格雷片可抑制血小板内Ca2+活性，并可抑制血小板之间纤维蛋白原桥的形成；西洛他唑是磷酸二酯酶抑制剂[23]。阿司匹林已被证明对动脉粥样硬化性血管疾病的患者二级预防有效[24]。 除常规推荐的用于二级预防的四种药物如他汀类、阿司匹林、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂。一项病例对照研究结构提示，他汀类药物和阿司匹林的联合应用与病死率的大幅度下降有关。 除了阿司匹林，其他抗血小板药物如氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷，也有证据证明有积极的作用。 （CURE）试验表明，在无ST 段抬高型急性冠脉综合征患者中应用氯吡格雷加阿司匹林后，心血管事件大幅减少。普拉格雷相比氯吡格雷（TRITON 试验）[25]和替卡格雷（PLATO 研究）而言[26]，对减少心血管疾病的影响甚至更大。

4 抗高血压治疗

血管紧张素Ⅱ是一种促炎症细胞因子和ROS 系统激动剂。 阻断血管紧张肽Ⅱ已被证明能减少动脉粥样硬化试验动物的炎症迹象[27]。肾素-血管紧张素系统（RAS）的抑制也改善内皮功能。 类似HOPE 和ONTARGET 研究的临床试验表明，血管紧张素Ⅱ的降压作用与通过稳定斑块作用所产生的冠心病事件的减少率不成比例[28-29]。

最近的临床试验证实，β-阻滞剂可以降低急性心肌梗死复发，心源性猝死和急性心肌梗死患者的总病死率[30]，其通过降低心率和血流速度从而减少湍流和下壁的压力。 最近的一项荟萃分析表明，β-受体阻滞剂可延缓动脉粥样硬化的进展[31]。

5 其他抗动脉粥样硬化的治疗

使用烟酸降低LDL-C 和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C），同时提高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的治疗方法最近得到重新的重视。 鉴于心血管疾病的风险和HDL-C 之间的强烈的反比关系[32]，烟酸能够降低冠心病发病，减缓动脉粥样硬化的进程。 由于烟酸可与G 蛋白偶联受体结合，故其复合物可引起HDL-C 发生有益变化，并具有多重抗炎效果；这项机制为无副作用的分子治疗提供潜在平台。 最近，有两个临床试验确实显示，低HDL-C 的患者应用他汀类药物治疗后， 由于可高剂量修饰释放烟酸，故与安慰剂相比，12 个月内颈动脉粥样硬化显著降低了，烟酸联合他汀类药物减缓颈动脉内膜中层厚度的作用，明显优于联合依泽替米[33-34]。

贝特类药物通过降低三酰甘油、升高HDL-C、降低血小板黏性发挥治疗动脉粥样硬化的作用。 目前正在研发的此类药物有过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α、PPARγ 和PPARδ 激动剂[35]

用于糖尿病治疗的噻唑烷类对斑块稳定性的影响已在研究。 在一项研究中，非糖尿病患者被随机分为安慰剂或罗格列酮组，服药前予以颈动脉动脉内膜切除术，6 周后再次手术，术后并对斑块进行了分析：罗格列酮组斑块内CD4 阳性淋巴细胞量显著降低，而巨噬细胞的数量变化不大。 巨噬细胞活化可显著导致增加的胶原蛋白I 型含量，这表明罗格列酮可以将不稳定斑块变为稳定斑块。 有趣的是，这种观察到的药物的降糖和调脂性能结果是独立的[36]。然而，大规模的临床试验，例如（RECORD）试验显示罗格列酮对2 型糖尿病患者减少心血管事件发生是失败的，这对罗格列酮稳定斑块的作用提出了质疑[37]。

人造高密度脂蛋白样载脂蛋白A1复合物，尤其是载脂蛋白apoA1-Milano 已经显示出减少动脉粥样硬化斑块的作用[38]。 近来，（GISSI-P）的试验已表明ω-3 补充对减少心血管事件有效[39]。 同样的过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂已在几项研究中显示有稳定斑块的效果，但其临床证据却与之相互矛盾[40]。

目前，一种新的方法来治疗斑块炎症是通过靶向抑制蛋白相关性选择性磷酸酯酶A2（LP-PLA2），其主要作用于氧化低密度脂蛋白（OX-LDL）[41]。 氧化低密度脂蛋白在易损斑块的作用是众所周知的，其会产生亲动脉粥样硬化的化合物，如溶血磷脂酰胆碱，并与心血管事件的风险增加相关。确定的是，LP-PLA2的选择性抑制剂darapladib（一种选择性脂蛋白相关性PLA2抑制剂） 可降低糖尿病和高胆固醇血症的试验猪的晚期冠状动脉粥样硬化的发展。 在冠状动脉粥样硬化的患者中，应用Darapladib 与安慰剂进行了比较[42]：作为共同主要终点，坏死核心改变数量和区域面积应变没有整体差异，粥样斑块体积变化不明显，但坏死核心区的面积也未见明显扩大；因此，darapiadib 对斑块的稳定有明显作用。 sPLA2-ⅡA 亚型在心肌梗死期间会升高且与心血管事件的发生密切相关。 动物实验显示varespladib（非选择性sPLA2 抑制剂）具有抗动脉粥样硬化作用。对于载脂蛋白E 敲除的动脉粥样硬化的大鼠，单独给予varespladib 或联用他汀类药物治疗，可以使动脉粥样硬化引起的心血管事件明显减少[20]，在没有安全问题情况下，在未来的临床研究中，PLA2抑制剂可能是有价值的选择，将进一步确定对心血管疾病有利影响。

6 未来的治疗方案

最近的研究已经证实了各种基质金属蛋白酶在动脉粥样硬化病变及其通过降解细胞外基质使纤维帽变薄的表现。 这个过程是通过转录，酶处理，酶的激活产生的，并通过金属蛋白酶（TIMPs 的）的组织抑制剂特异性抑制。因此，专门针对皮损基质金属蛋白酶，即基质金属蛋白酶（MMP-9）的药物开发，可能是一个可用于防止斑块进展和稳定破裂倾向有价值的治疗方法[43]。

组织蛋白酶S 是一种强力的弹性蛋白酶，在人冠脉斑块中弹性蛋白降解处表达。 已发现其参与初始的动脉粥样硬化过程：在组织蛋白酶S 缺乏的LDLR（低密度脂蛋白受体）的老鼠中，斑块体积减小，内膜的巨噬细胞及脂质量均减少[44]。 而且，高脂饮食后组织蛋白酶S 缺乏的ApoE 老鼠头臂干斑块破裂更少，斑块更稳定。胱蛋白是组织蛋白酶S的内源性抑制剂，将其生物素化后可探及斑块中的组织蛋白酶S，尤其存在于斑块肩区的巨噬细胞中。 这些研究除揭示了组织蛋白酶S 在斑块形成、失稳定性和破裂过程中的作用外，还提供了可能应用胱蛋白进行靶向治疗的不错选择。

近来有研究组应用某种环肽破坏血小板衍生趋化因子CCL5 及与其相互作用的血小板衍生趋化因子4 抗体的协同异聚体的形成，CCL5 有致粥样硬化、促斑块失稳定性的作用[45]。 应用此肽高选择性抑制CCL5，可无临床副作用地抑制粥样硬化进程及炎症细胞成分，且此治疗似在心肌缺血再灌注中也有益处。 这种复合物已接受大规模毒理学试验，正接受针对心血管疾病的临床试验。

迁移抑制因子是一种类趋化因子的细胞因子，已发现其与基质金属蛋白酶的表达一起涉及老鼠和人的粥样硬化进程及不稳定斑块形成[46]。因此，应用诸如肽段的生物制剂抑制迁移抑制因子，或应用小分子拮抗剂对抗其对趋化因子受体CXCR2 的激活作用，当前这些发展的方法也可能用于缓解动脉粥样硬化、稳定晚期斑块，类似效果已在老鼠模型中应用单克隆抗体后得到[47]。很明显，像其他药物一样，对其有效性的验证也需要严格有力的试验和适当的临床研究设施，如分析冠脉粥样斑块所需的血管内超声等。

人们已经广泛接受，获得性免疫能调节促粥样硬化的炎性反应程度，而T 细胞能影响粥样硬化斑块的稳定性。给高脂血症动物接种LDL-C 制剂或apoβ-100 碎片能减轻动脉粥样硬化，表明了接种疫苗对此疾病的预防或调节可能是一个有用的策略[48-49]。采用皮下注射ox-LDL 或自身LDL-C 的方法进行的免疫研究发现其可减轻动脉粥样硬化，甚至无论氧化型新抗原表位的抗体滴度如何均有效果。ox-LDL 是否为可接种的最优抗原还有待观察。其他备选者包括醛基修饰的apoβ-100 多肽抗原，氧化磷脂抗原，热休克蛋白或其它的如VEGF-受体2。 值得注意的是，以树突状细胞为基础的疫苗接种策略已经在其他领域获得成功，如防止老鼠的自身免疫方面[50]。这个策略也可能在粥样硬化和心血管病的治疗中得到应用。

7 小结

鉴于临床与基础研究的不断深入，新的数据不断出现，目标被不断修订，预防治疗动脉粥样硬化的药物、方案等已经在最近几年显著变化着。 特别在一级预防中，动脉粥样硬化的治疗将能够减少心血管事件及脑卒中的发生。控制危险因素的基础上结合药物治疗是目前治疗动脉粥样硬化的方法，稳定斑块的治疗可减少心血管事件的发生。 总的来说，对于稳定斑块可用药物来说，有强有力的临床证据支持他汀类药，也有阳性结果支持阿司匹林及其他抗血小板药、β 受体阻滞剂和肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂。 也有一些临床证据支持过氧化物酶体增殖物活化受体激动剂、烟酸、Ω-3 脂肪酸和一些升HDL 的药物。 可以期待，像PLA2 抑制剂则会受到大规模试验的检验。出现的新靶点，新策略（如免疫接种）正有待验证。 而像烟酸这样的老药，随着新模式的出现和不同角度研究的聚焦，也会受到新的关注。

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