化疗性周围静脉炎发生机制的研究进展

于 玲 姜桂春 苏兰若

1.辽宁省肿瘤医院胸外二科，辽宁沈阳 110042；2.中国医科大学附属第一医院临床护理教研室，辽宁沈阳 110001；3.辽宁省肿瘤医院护理部，辽宁沈阳 110042

化疗是肿瘤临床综合治疗的常规手段之一，即用药物来治疗恶性肿瘤。 化疗药物的给药途径包括静脉注射、口服、肌内注射、腔内注入、动脉插管等，周围静脉注射是目前大多数抗癌药物的给药途径，具有吸收快和完全的优点，但绝大多数的抗癌药物都对局部组织有刺激作用，易引起静脉炎和组织坏死。 随着抗癌药物治疗的发展，经周围静脉化疗引起的静脉炎已成为临床中常见的一种并发症[1]。据报道，57.6%的化疗患者会发生不同程度的静脉炎，某些化疗药物所致的静脉炎高达84%[2]。 轻度化疗性静脉炎表现为沿静脉走形出现红斑、局部不适或疼痛，严重者出现静脉栓塞、局部组织坏死、皮肤溃疡以及深部的肌腱和关节损伤等，不仅给患者的身心带来巨大的痛苦，而且还会影响化疗方案的顺利实施。 现将周围静脉应用化疗药物导致静脉炎的发生机制综述如下：

1 药物因素

1.1 药物的直接毒性作用

化疗药物大多为化学及生物碱制剂，刺激性强且无明显靶向性，他们作用于细胞代谢周期的各个阶段，破坏DNA 化学结构，影响DNA 转录或抑制RNA、蛋白质的合成等。 由于药物对肿瘤细胞与正常组织细胞无明显选择性，化疗药物在杀灭或抑制肿瘤细胞的同时也会损伤相当数量的正常细胞，并直接对人体的组织和器官造成损害。经周围静脉化疗期间，细胞毒性药物会直接刺激血管内壁或外渗至周围组织，造成正常组织细胞的新陈代谢异常，导致血管内皮细胞或局部组织损伤、坏死。

1.2 药物浓度

国外文献研究表明，化疗药物对血管的损伤程度取决于其与血管内皮细胞接触时的浓度及接触时间[3-4]。 药物的浓度越高越容易引起组织损伤[5]。 因此，为预防化疗性静脉炎的发生可以考虑在不影响化疗药物疗效的前提下，将药物的浓度稀释至不引起局部组织损伤的程度，但这个浓度很难把握[6]。

1.3 药物的渗透压

正常人体血浆渗透压为280～310 mOsm/L，主要由晶体渗透压构成，具有维持细胞内外水平衡的作用。 经周围静脉输注化疗药物的理想渗透压应为等渗或偏高渗，若输入药物的渗透压过高，将导致血管上皮细胞脱水、细胞间隙变大、血管壁通透性增加、血浆成分向组织间隙转移，致使静脉出现萎缩变硬，甚至坏死。 研究表明，渗透压大于600 mOsm/L 的化疗药为高度危险药物，可在输入24 h 内造成化学性静脉炎[7]。因此，美国静脉输液护理学会（INS）《2011 版输液治疗护理实践标准》指出，渗透压超过600 mOsm/L 的液体应选择中心静脉导管实施输液治疗。

1.4 药物的酸碱度

正常人体血浆pH 值为7.35～7.45，当输入的化疗药物造成血浆pH 值过酸或过碱，超过人体的缓冲能力时，将影响血管上皮细胞吸收水分，使血管壁的通透性增加，造成血管内膜损伤，进而引起静脉炎。Kuwahara 等[8]通过动物实验研究发现，溶液pH 值为4.5 时，100%引发严重外周静脉炎；pH 值为5.9 时，50%的静脉发生轻到中度的静脉炎；pH值为6.3 时，20%的静脉发生轻度静脉炎；pH 值为6.5 时，即使增加输液时间，也无静脉炎发生。 美国INS《2011 版输液治疗护理实践标准》指出，pH 值小于5 或大于9 的液体或药物不适合经外周静脉短导管和外周静脉中长导管实施输液治疗，而应当选择中心静脉导管。

1.5 输液量

黎旌红[9]和仇元俊等[10]在输液量与静脉炎发生关系的研究中得出的结论是相同的，即静脉炎的发生率和严重程度与患者的日输液量呈正相关，输液量大于1500 mL/d 者静脉炎的发生概率明显高于输液量少于1000 mL/d 者，这可能与大量输液持续刺激周围静脉管壁导致管壁受损有关。

1.6 输液速度

传统观点认为，周围静脉血液流速慢、压力低，难以承受快速输液，且对药物的稀释能力有限，当输液速度过快时，静脉内压力骤增，致使局部微循环内毛细血管压升高，血液成分渗出至组织间隙，导致局部出现疼痛、水肿等症状，故认为经周围静脉输注刺激性药物时，减慢输液速度可以减少药物对周围静脉的刺激作用[11]。 但从层流原理[11]分析，药液经输液管路进入血液后，会形成与血液平行且独立分层的药液流，当药液流与血流的流速逐渐接近时，二者会发生混合，此时药液开始接触血管内皮细胞，如果静脉内的血液不能够充分中和药液，则会对血管（主要是周围静脉）内皮细胞造成损伤，Simamora 等[12]和国内陈立红等[13]的研究均证明短时间内快速输注刺激性药物可以降低外周静脉炎的发生率。 因此，关于输液速度与静脉炎发生的关系尚待进一步的研究。

1.7 输液微粒

输液微粒是指输入液体中的非代谢性颗粒杂质，包括可见异物和不溶性微粒，其直径一般为1～15 μm，少数较大的输液微粒直径可达50～300 μm[14]。 输液微粒的产生原因包括：药品和输液器的生产环境不合格，配药和输液环境污染以及不当的临床操作等。 输液微粒随药液进入人体后，可随血液循环，引起血管内壁刺激性损伤，改变血管壁的正常状态，引起红细胞凝集形成血栓，造成血管栓塞和静脉炎，少数较大的输液微粒可直接阻塞血管，引起局部供血不足，致使组织缺血、缺氧，甚至坏死，严重危害人体健康。

1.8 液体温度

化疗药物的输注温度也是造成静脉炎的危险因素之一。 若短时间内输入大量低温液体，会大量消耗患者体内的热能，降低机体的应激力，导致患者出现寒颤、四肢发冷的全身症状，局部静脉可表现为血管痉挛、血流速度减慢、药物易附着于血管壁、对血管壁的刺激性增加，同时会诱导局部组织释放炎症介质、管壁通透性增加，严重者会发展为静脉炎和局部组织损伤。

2 患者因素

2.1 穿刺部位的解剖因素

手腕、肘窝等关节处感觉迟钝、皮下有较大腔隙，如有渗漏，早期不易被及时发现，易导致血管、神经损伤，严重者会造成肌腱挛缩；手背由于缺乏皮下组织和肌肉，药物渗漏后可直接损伤肌腱和神经，导致功能障碍，因此发疱性和刺激性化疗药物一般不选用手背静脉；指间等细小静脉管壁薄，耐受性差，易发生外渗；下肢静脉由于静脉瓣丰富，血液回流缓慢，应用化疗药物后会加重药物对血管壁的刺激，使静脉炎发生的危险性显著升高。 年老体弱的患者由于血管硬化、营养不良等原因，血管脆性变大、管腔变小、血流速度减慢，如果选择此类静脉输入化疗药物，则可导致局部药物浓度升高，从而加重化疗药物局部刺激作用，甚至发生外渗。

2.2 疾病因素

日本学者Kiyotaka 等[15]的研究发现，肥胖患者经周围静脉输入化疗药物时引起静脉炎的风险比正常体重者更大，这可能跟肥胖与静脉血栓性疾病具有相关性有关。 此外，由于肥胖患者的周围静脉血管可视性较差、难定位、易穿刺失败而引起化疗药液外渗导致静脉炎发生。 另有文献明确报道患有癌症、糖尿病、外周静脉性疾病等患者出现静脉炎的风险明显高于普通人群[16]。此外，反复静脉化疗后血管管壁弹性下降、静脉萎缩变细以及长时间输液、肢体水肿、血管栓塞、腋窝淋巴结清扫术后、上腔静脉压迫综合征患者因静脉受损或位置较深、血液回流速度减慢，在化疗时易发生静脉炎和药物外渗。

2.3 既往静脉炎史

仇元俊等[10]对119 例肿瘤患者的研究发现，既往静脉炎史的患者再次发生静脉炎的概率高于没有静脉炎史的患者。 这一结果同国外护理指南一致，故认为既往静脉炎史是静脉炎再发的危险因素，提示临床进行静脉炎风险评估的时候有必要纳入该项因素。

3 医源性因素

3.1 穿刺技术不熟练

穿刺过程中的机械损伤是造成化疗药物外渗和静脉炎的主要因素。 一次性穿刺成功率低、反复穿刺、探查，会加重血管的机械损伤，导致药物外渗；针头滑出血管外，药液注入皮下组织，可导致局部组织肿胀、疼痛；针头斜面紧贴血管壁，使血管内膜长时间受到针尖和化疗药物的刺激，引起血管痉挛、充血、水肿、药物外渗，甚至发生静脉炎。

3.2 穿刺部位选择不当

操作者在为患者进行化疗输液前应认真评估穿刺部位。 化疗患者治疗时间长，应注意有计划地更换输液部位，以保护静脉，避免在同一部位反复穿刺。 输液部位的选择应遵循从远心端向近心端的原则；避免选择皮肤表面有感染、渗出的部位；避免选择循环不良的肢体静脉，如乳腺癌术后的患肢；老年患者血管脆性较大，尽量避开易活动或凸起的静脉；除上腔静脉阻塞的患者外，化疗应避免选择下肢血管[17-18]。 在一项针对瑞典护士关于静脉炎危险因素的认知的调查中，92%的护士认为记录静脉的使用情况有利于减少静脉炎的发生[19]。

3.3 输液器具选择不合理

周围静脉化疗中尽量避免使用钢针进行穿刺，以免患者活动时钢针刺破静脉，造成药物外渗。 对周围静脉有刺激性的药物，建议选择中心静脉导管输注，如果没有条件使用中心静脉导管也应选择针体柔软、针头不易刺破血管壁的静脉留置针。宋玲琴等[20]报道，静脉留置针的外渗率仅为钢针的一半，因此使用留置针可显著减少因化疗药物外渗造成的静脉炎。Ayise 等[21]研究显示，导管材料在引发静脉炎中起着至关重要的作用：使用传统聚四氟乙烯（Teflon）导管输液的患者，静脉炎的发生率高达49%，而使用生物材料（Vialon）导管输液的患者，静脉炎的发生率仅为24%。输注化疗药液时应选用精密过滤输液器，因为普通输液器的过滤膜仅仅能够过滤直径大于5 μm 的微粒，而精密过滤输液器则能够过滤直径为5 μm 及更小的微粒，从而减少输液微粒或其他杂质对静脉的刺激。

3.4 给药顺序不科学

陈浩等[22]的动物实验研究表明，联合应用不同刺激强度的化疗药物时，为减少对静脉的损伤，应先输注刺激性强的药物，后输注刺激性弱的药物，因为在化疗开始时静脉的结构稳定性好、血管通透性尚未改变、对抗药物刺激性的能力较强、药液外渗概率小，不易引起周围组织的不良反应。 但如果使用的药物具有顺序依赖性，则必须严格遵守用药顺序，确保药物疗效[23-25]。

4 小结

周围静脉应用化疗药物导致静脉炎的发生机制较为复杂，是各方面因素综合作用的结果。 掌握化疗性周围静脉炎的发病机制，优化化疗药物的用法、用量、给药途径及用药顺序等将有助于减少化疗药物的毒性损害、提高疗效。 同时，对于化疗性周围静脉炎具体发生机制的研究至今仍存在许多未知数，还有待于进一步的研究。

[1] Kohno E，Murase S，Matsuyama K，et al. Effect of corticosteroids on phlebitis induced by intravenous infusion of antineoplastic agents in rabbits [J]. International Journal of Medical Sciences，2009，6（4）：218-223.

[2] 周秀敏，朱丽杰，张秀梅，等.中医药防治化疗性静脉炎的新进展[J].现代中西医结合杂志，2013，22（3）：338.

[3] Eaton DL，Klaassen CD. Principles of toxicology [M] //Casarett LJ.Casarett & Doull's Toxicology：the basic science of poisons. New York：McGraw-Hill，2001：11-33.

[4] Ramos KS，Melchert RB，Chacon E，et al. Toxic responses of the heart and vascular systems [M] //Casarett LJ. Casarett & Doull's Toxicology：the basic science of poisons. 6th Ed. New York：McGraw-Hill，2001：597-651.

[5] 徐波.肿瘤护理学[M].北京：人民卫生出版社，2008：78.

[6] LaRue GD，Peterson M.The impact of dilution on intravenous therapy[J].J Infus Nurs，2011，34（2）：117-123.

[7] 师佳佳，刘立捷.外周化疗性静脉炎的原因研究进展[J].护理研究，2012，26（36）：3361.

[8] Kuwahara T，Asanami S，Kawauchi Y，et al. Experimental infusion phlebitis：tolerance pH of peripheral vein [J]. J Toxicol Sci，1999，24（2）：113.

[9] 黎旌红.静脉留置针导致静脉炎原因分析与对策[J].南方护理学报，2004，11（1）：31-32.

[10] 仇元俊，王彩凤.肿瘤患者发生输液性静脉炎的相关因素分析[J].上海交通大学学报：医学版，2011，31（6）：698-700.

[11] Fank G，崔晶晶.输液导致静脉炎的冈素分析[J].中国药物应用与监测，2005，2（2）：36.

[12] Simamora P，Pinsuwan S，Alvarez JM，et al. Effect of pH on injection phlebitis [J]. J Pharm Sci，1995，84（4）：520-522.

[13] 陈立红，吴欧，金迪.静脉输注时间对锝亚甲基二膦酸盐注射液所致静脉炎的影响[J].中华护理杂志，2004，7（39）：541-542.

[14] 李小寒，尚少梅.基础护理学[M].5 版.北京：人民卫生出版社，2012：386.

[15] Kiyotaka Y，Seiji N，Koichi G，et al. High body mass index correlates with increased risk of venous irritation by vinorelbine infusion [J].Jpn J Clin Oncol，2004，34（4）：206-209.

[16] Dougherty L. IV therapy：recognizing the differences between infiltration and extravasation [J]. Br J Nurs，2008，17（14）：896-901.

[17] 邬琴.化疗药物所致静脉炎的预防和护理[J].中外医学研究，2012，10（1）：111-112.

[18] 郝红，刘晓静，姚新娜，等.化疗患者静脉炎的预防性护理[J].中外医学研究，2013，1（20）：127-128.

[19] Peter L，Inga O，Otto P.Perception of risk factors for infusion phlebitis among Swedish nurses：a questionnaire study [J]. J Infus Nurs，2004，27（1）：25-30.

[20] 宋玲琴，李小宁，王西京，等.采用普通钢针、静脉留置针及PICC化疗所致静脉炎的比较[J].现代肿瘤医学，2006，14（6）：774-775.

[21] Ayise K，Selma G. Effect of two different short peripheral catheter materials on phlebitis development [J]. J Infusion Nurs，2000，23（3）：158-166.

[22] 陈浩，马仟，刘芳，等.不同顺序输注化疗药物对血管损伤的动物实验研究[J].中华现代护理杂志，2012，18（20）：2431-2432.

[23] 孔维超，张阳德，魏兰镔，等.载药纳米磁性碘化油微乳用于肝肿瘤综合治疗的体外评价[J].北京生物医学工程，2013，32（4）：357-362，374.

[24] 刘凤珍，何美玲，李蛟，等.实用新型腹腔内循环热灌注系统的研制及其应用[J].北京生物医学工程，2012，31（4）：398-401，406.

[25] 杨会林.31 例静脉炎的预防与护理体会[J].中外医学研究，2012，10（14）：94-95.