不同栓塞模式在介入治疗原发性肝癌中的应用▲

薛元领

(广西梧州市工人医院放射科，梧州市 543001)

常规经皮肝动脉灌注化疗栓塞术(TACE)已成为治疗原发性肝癌的首选的治疗方法之一，但肝功能损害不可避免地限制了治疗的有序进行。肿瘤血管侧支循环的形成，增加了TACE再次治疗的难度[1]。另一方面，持续加重的肝功能损害导致患者死于肝功能恶化及其各种并发症而不是死于肝癌本身，肝功能的损害除了化疗药，主要来自碘化油的肝毒性，由于碘化油的易流动性，需要多次栓塞才能达到疗效[2]。本研究通过应用海藻酸钠微球或无水乙醇栓塞，增加碘化油化疗药物乳剂与肿瘤接触时间，在增加疗效的同时减少化疗药及碘化油的用量，消除大量化疗药及碘化油应用于肝癌治疗的危险性;另一方面，通过应用微球或无水乙醇栓塞，加强肿瘤供血血管的栓塞效果，减少并阻断肿瘤的血供，防止侧枝循环的出现，加强介入治疗的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年2月至2012年2月我院收治的原发性肝癌患者85例，其中男47例，女38例;年龄39～78岁，平均年龄(56.34±19.39)岁;病程1月～3年。按照随机数字表法分为观察组1(n=28)、观察组2(n=27)和对照组(n=30)。纳入标准:①根据临床诊断标准和病理诊断确诊为肝癌;②巴塞罗那分期(BCLC)为 B～C期;③肝功能储备功能分级(Child-pugh)为 A～B级;④体力状况评分(ECOG):0～2分;⑤谷丙转氨酶(ALT)＜70 U/L、谷草转氨酶(AST)＜100 U/L，肾功能正常;⑥根据改良的实体瘤疗效评价标准(mRECIST):至少存在1个可测量的病灶，病灶直径≤15 cm;⑦无TACE禁忌证;⑧预计生存期大于3个月。排除标准:①合并严重心肺功能不全或恶病质者;②弥漫性肝癌或远处转移者;③DSA显示动静脉瘘并且未能栓塞瘘口者;④有门静脉主干及下腔静脉癌栓塞者;⑤不能配合治疗及观察者。三组患者在性别、年龄、BCLC分期、Child-pugh分级、ECOG评分等方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究获得本院医学伦理委员会批准，所有入选者均签订知情同意书。

1.2 方法 对照组采用Seldinger技术，经皮股动脉穿刺插管，肝总动脉造影确定肿瘤部位、大小、血供等情况后，将导管选择性插至肝左或肝右动脉，将化疗药(吡柔比星+丝裂霉素+卡铂)与适量碘化油充分混合的乳化液缓慢注入肿瘤供血动脉，化疗药物和碘化油的用量根据病灶体积、血供情况、患者体表面积和肝功能等情况而定;注入以上乳化液后造影，了解肿瘤血管血流快慢及栓塞效果:肿瘤血管血流缓慢，栓塞效果良好者，即结束手术;肿瘤血管血流变慢，栓塞效果欠佳者，适量增加碘化油乳剂并加用明胶海绵颗粒进一步栓塞。观察组1在碘化油栓塞的基础上根据肿瘤供血血管的直径加用海藻酸钠微球作进一步栓塞(碘化油+微球栓塞)，观察组2在节段性插管碘化油栓塞的基础上加用无水乙醇作进一步栓塞(碘化油 +无水乙醇栓塞)。三组均5～8周行1次介入治疗，共进行2次治疗。

1.3 疗效评价 所有患者每隔5～8周随访1次，随访内容包括病史、体格检查、Child-pugh分级、ECOG评分及腹部增强CT检查，随访时间截止到2013年10月。根据mRECIST评价疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病变稳定(SD)、病变进展(PD)，主要观察三组的有效率(RR=CR+PR)、疾病控制率(DCR=CR+PR+SD)、疾病进展时间(TTP)和治疗的安全性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 14.0统计学软件进行统计学处理。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ检验，中位疾病进展时间(mTTP)组间比较采用Kaplan-Meier法。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

表1 三组疗效比较

2.1 三组疗效比较 介入治疗2次后，观察组1的RR为39.2%，DCR 为89.3%;观察组2的 RR 为 37.0%，DCR为 85.2%;对照组的 RR 为 26.6%，DCR 为70.0%;观察组 1的 mTTP为 7.3个月，观察组 2为7.1个月，对照组为5.5个月;两观察组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)，两观察组明显高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 不良反应情况比较 三组在腹痛、消化道反应、乏力、肝功能损害及肝衰竭等不良反应发生率方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。所有不良反应经对症处理后明显好转，三组均未发生异位栓塞、肝破裂出血及肝功能衰竭等严重并发症。

表2 两组不良反应情况比较 [n(%)]

2.3 随访结果 随访8～25个月，到随访结束时，观察组1存活12例，观察组2存活11例，对照组存活7例;死亡55例，死因为肿瘤复发转移。

3 讨论

原发性肝癌(primary carcinoma of liver)是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，国内患者在确诊时大多数就已经处于疾病的中晚期，失去了手术治疗的机会，如果任其自然发展，患者的生存期只有3～6个月。目前，经皮肝动脉插管灌注化疗栓塞术(TACE)成为不可切除的中晚期原发性肝癌的主要治疗手段，但临床发现其治疗的近期疗效显著，但远期疗效却并不理想。王斌等[3]认为常规的TACE治疗仅使部分肿瘤组织坏死，原因可能与肿瘤的供血动脉栓塞不彻底和术后有侧支循环形成有关。TACE治疗过程中栓塞是非常重要的一个环节，临床大多采用碘化油作为栓塞剂，碘化油是一种液体栓塞剂，可以直接栓塞到动脉末端和微小血管，并且可以作为化疗药的载体，延长化疗药在肿瘤内的作用时间，但是临床研究发现碘化油会随着血流的冲击而消失，使栓塞的血管再通，肿瘤血供恢复，最终导致肿瘤的复发转移[4]。因此，临床上常用其他栓塞剂进行辅助栓塞。

本研究采用海藻酸钠微球和无水乙醇进行辅助栓塞。海藻酸钠微球是一种固体的血管栓塞剂，TACE治疗多选用直径约为100～450 μm的剂型，其可以直接栓塞到肝动脉的末梢，在体内的降解时间约为3～6个月，有助于增强栓塞效果[5]。临床研究发现，海藻酸钠微球可以阻断血流对碘化油和化疗药物混合乳剂的冲击，使其在肿瘤内停留的时间更长，从而提高疗效，减少TACE的治疗次数，减轻肝功能损害[6]。海藻酸钠微球可以弥补碘化油的缺点，其栓塞时间较长，栓塞期间肿瘤细胞发生缺血、缺氧，并且不受血流冲刷的影响，因此可以提高肿瘤细胞的坏死程度。另外，对于低血供的肿瘤，碘化油很难进入肿瘤供血血管，因此不能达到良好的栓塞效果，然而颗粒细小均匀的海藻酸钠微球，可以轻松进入低血供肿瘤的末梢血管，且不容易形成侧支循环，从而可以提高低血供肿瘤的临床治疗效果。孙伟等[7]报道采用碘化油联合海藻酸钠微球栓塞治疗原发性肝癌，明显提高了患者的远期疗效。无水乙醇既是一种栓塞剂同时也是肿瘤组织的破坏剂，其能够破坏血管内皮，使血管内皮细胞坏死、脱落，血栓形成阻塞肿瘤供血血管，使肿瘤发生血供障碍，使肿瘤组织坏死;同时，无水乙醇也可以使肿瘤组织脱水，蛋白变性、凝固，发生纤维化，达到破坏肿瘤组织的目的[8]。临床研究发现碘化油和无水乙醇混合剂具有以下优点[9]:①可以同时栓塞来自于肝动脉和门静脉的肿瘤供血血管;②可以完全杀死肿瘤组织及其周边的正常肝组织，且无侧支循环形成;③无水乙醇可以延长碘化油在肝脏内的清除时间，从而提高碘化油和化疗药物混合乳剂的沉积量。朱兴龙等[10]报道采用经肝动脉碘化油－无水乙醇混合剂栓塞治疗原发性肝癌，5年生存率达到了16.4%，明显高于常规TACE的9.6%。

RECIST标准与mRECIST标准相比，低估了结直肠癌肝转移瘤TACE后治疗效果。本研究的终点为有效率(RR)、疾病控制率(DCR)、疾病进展时间(TTP)和治疗的安全性，研究采用改良的实体瘤疗效评价标准(mRECIST)，其在测量肿瘤大小时避开了肿瘤的坏死液化区域及碘油沉积区而只测量动脉期存活的肿瘤，因此对疗效的评价较RECIST标准更加精确。本研究结果显示，采用海藻酸钠微球和无水乙醇进行辅助栓塞患者的RR、DCR和mTTP明显优于单纯碘化油或碘化油+明胶海绵栓塞的患者，与孙伟、朱兴龙等学者的研究成果基本一致。在治疗安全性方面，观察组1的腹痛发生率要稍高于其他两组，但是并无统计学意义，分析原因与海藻酸钠微球血管栓塞比较彻底，肿瘤细胞坏死严重及肿瘤部位有关，无统计学意义可能与入选样本数较小有关;观察组1中有1例患者出现肝衰竭，分析原因为肿瘤体积较大，注入海藻酸钠微球前使用了较多碘油乳化剂，加重了肝功能的损害;在其他不良反应发生率方面三组并无明显差别。

综上所述，TACE在碘化油的基础上采用海藻酸钠微球或无水乙醇进行辅助栓塞，可以提高临床疗效，并且没有增加不良反应事件发生，安全可靠，值得临床推广应用。

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