磷霉素时间差疗法治疗难治性肺炎63例疗效评价

张香菊，龚子东

(1．河南省开封市陇海医院，河南 开封 475003;2．河南省医药学校，河南 开封 475001)

肺炎是指终未气道、肺泡和肺间质的炎症，可由病原微生物、理化因素、免疫损伤、过敏及药物所致[1]17。难治性肺炎是指虽使用了抗菌药物仍达不到治疗效果的细菌性肺炎，患者大多为60岁以上的老年人，大多有多次应用抗菌药物治疗的经历，易使病原菌出现多重耐药(MDR)和泛耐药(PDR)现象。磷霉素治疗耐药菌感染具有独特的优势，除抗菌作用外，还有抗炎、抗过敏、免疫增强、抗菌增效等效应;与其他抗菌药物联用时，采用时间差疗法可起到协同治疗作用[2]。笔者现将该疗法与传统疗法进行对比分析，报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选取2010年1月至2013年1月我院入住的难治性肺炎患者126例，均为男性;年龄60～89岁，平均(75±9．5)岁;慢性支气管炎合并肺部感染65例，肺癌合并肺部感染20例，气管切开合并吸入性肺炎37例，其他3例;均符合细菌性肺炎的诊断标准[1]15－29。所有患者取痰和血标本送检，进行病原学检查和药物敏感性试验。将126例患者随机分为A组和B组，各63例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0．05)，具有可比性。

1．2 方法

A组采用时间差疗法，磷霉素联合其他抗菌药物，先予磷霉素针1～2 g溶于5%葡萄糖注射液40 mL中静脉注射，每12 h 1次，1 h后再静脉滴注其他抗菌药物，具体品种视病原菌不同而定。B组采用传统序贯疗法，将磷霉素1～2 g加入0．9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，每12 h 1次，然后续接应用其他抗菌药物静脉滴注，其他与时间差疗法相同。观察两组治疗前后患者的血、尿、大便3大常规，肝、肾功能，心电图、胸部正侧位X线摄片及CT变化，血培养。治疗期间每日记录患者的体温、咳嗽、咳痰等情况，听诊肺部罗音及哮鸣音和心脏情况，并进行比对。

1．3 疗效判断标准[3]

用药7～10 d进行疗效判断。治愈:咳痰、咳嗽、喘闷症状消失，体温正常，肺部干湿罗音消失，实验室检查正常，胸部影像学检查显示病灶近乎完全吸收;显效:偶有咳嗽、咳痰、喘闷、体温正常，肺部干湿罗音及哮鸣音基本消失，实验室检查明显好转，胸部影像学检查可见病灶明显吸收;有效:咳痰、气喘有所好转，体温接近正常，胸部无干湿罗音，哮鸣音较入院时有所减少，实验室检查明显好转，胸部影像学检查可见病灶有吸收;无效:咳嗽、咳痰、气喘无好转或加重，体温未降至正常，肺部仍有干湿罗音及哮鸣音，实验室检查及胸部影像学检查无明显好转。前三者合计为总有效。

1．4 安全性评价

用药期间观察有无药品不良反应，因果关系评价依据原卫生部药品不良反应监察中心制定的四级分型标准。肯定:用药时间顺序合理，不良反应与已知的药物不良反应相符合，停药后反应停止，重新用药反应再现;很可能:时间顺序合理，该反应与已知药物不良反应相符，停药后反应停止，无法用患者疾病来合理解释;可能:时间顺序合理，该反应与已知药品不良反应相符，患者疾病或其他治疗也可造成这样的结果;可疑:不符合上述标准的。前2项计为药品不良反应，统计发生率。此外，全部病例均在治疗前后各做1次实验室检查，影像学检查，以比较病情的变化。

2 结果

2．1 病原学检查及药物敏感性试验结果

126例患者痰、血标本累计检出病原菌154株，其中革兰阳性(G+)菌7种68株，革兰阴性(G－)菌6种85株，真菌(白色念珠菌)1株。药物敏感性试验结果显示，所检出的G+菌除对万古霉素、替考拉宁敏感外，对其他的抗菌药物几乎耐药;G－菌除对多黏菌素、亚胺培南西司他汀、头孢哌酮敏感外，对其他抗菌药物几乎耐药。

2．2 临床疗效

结果见表1和表2。可见，A组总有效率高于B组(P＜0．05)。

表1 两组患者疗效比较[例(%)]

表2 两组患者治疗过程及细菌清除率比较

2．3 安全性

A组有4例药品不良反应(6．35%)，主要为轻度胃肠道反应，表现为恶心、胃纳减退、中上腹不适、轻度腹泻，其中1例出现皮疹。B组有药品不良反应3例(4．76%)，2例为轻度消化系统反应，主要症状为恶心、腹部不适、稀便或轻度腹泻;1例为注射部位轻微的刺激性反应。由于两组不良反应症状较轻，不影响继续治疗。

3 讨论

难治性感染是针对感染，虽然使用了适宜的抗菌药物，仍不能达到治疗效果的感染[4]。其原因是难治性肺炎患者普遍年龄60岁以上、病情严重、病原菌种类复杂、耐药菌株多，病情难以控制;临床症状以脓痰多、咳嗽、喘闷等为主，伴有发热、白细胞增多、肺部影像学检查异常。

导致难治性肺炎的原因较多，主要有:1)患者方面，有严重的基础疾病，如糖尿病、肺部肿瘤、脑血管意外、动静脉内留置导管等;严重的免疫抑制状态，如年龄较大、长期卧床、营养不良等;接受有创性治疗或不恰当的呼吸治疗，如气管切开、呼吸机辅助呼吸等。2)致病菌方面[5]，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、耐药性肺炎链球菌(DRSP)、多重耐药的铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌、产超广谱β－内酰胺酶(ESBLs)和头孢菌素酶(AmpC)的肠杆菌以及泛耐药菌等。3)治疗措施方面，抗菌药物选择不当、抗菌谱覆盖面不足、滥用抗菌药物等，随着抗菌药物用量的逐渐增加，细菌耐药率也呈上升趋势，且临床分离的G－菌对常用抗菌药物的耐药现象较严重。本研究结果与文献[6]结果一致。对于多重耐药MDR及PDR所致的难治性感染，目前临床治疗方案均以联合用药为主。

磷霉素具有其他抗菌药物无法比拟的药动学和药效学优势。其药动学优势:化学结构独特，分子中含有一个环氧丙基，结构非常简单，相对分子质量小(钠盐为180．2)，渗透性强;较少产生耐药性，结构在体内稳定，灭活酶对其作用甚微，与其他抗菌药物没有交叉耐药性，由于渗透性强，其他耐药机制如细菌外膜通透性改变及外排因素对其影响不大;组织分布良好，磷霉素血浆蛋白结合率很低(＜5%)，在组织、体液中分布广泛，肺中浓度较高，并可进入胸腔积液、淋巴液和支气管分泌物中;药动学参数稳定、均衡，静脉注射1 g和2 g后峰浓度分别为46 mg/L和90 mg/L，之后下降迅速，1 h后下降约为峰浓度的50%;主要以原型经肾小球虑过排泄，几乎没有肾小管的排泄和重吸收，非肾排泄量很小，仅0．5%经胆汁排泄，因此肾功能减退患者应用时一般不需调整剂量;此外，磷霉素的药动学参数老年人与年轻人相仿，故老年人无需调整剂量。药效学优势:磷霉素干扰细菌细胞壁黏肽合成的第1步反应(胞质内合成阶段);磷霉素不易被细菌转化为菌体内有用的物质，为广谱杀菌性抗菌药;磷霉素治疗耐药菌感染有其独特的优势，除抗菌作用外，还有抗炎、抗过敏、免疫增强、抗菌增效等效应。

采用时间差疗法，先用磷霉素，再用其他抗菌药物，使药物峰浓度相差1 h，此时杀菌效果最强，抗菌药物后效应(PAE)也最长，临床疗效明显。其作用机制是，先用磷霉素后，细菌细胞壁变薄、通透性增大，从而有利于其他抗菌药物进入菌体而产生抗菌作用。时间差疗法明显优于传统疗法，其优点为:抗菌谱覆盖完全，可覆盖G+菌和G－菌;抗菌作用互相协同，抗菌作用靶点不同，分别针对细菌细胞壁合成的不同环节，从而彻底阻抑细菌细胞壁合成;抗菌作用途径改变，磷霉素破坏了细菌外层结构，改变了联合应用抗菌药物进入菌体的途径，使药物在菌体内易于富集，从而出现良好的协同作用;磷霉素具有抗菌增效作用，与多种β－内酰胺类、氨基苷类、喹诺酮类抗菌药物联用，体外抗菌活性较各药单用高数倍至数十倍[7];加速细菌的清除，磷霉素具有增强机体免疫功能，可抑制炎性因子的产生，加速细菌的清除;减少耐药菌株的变异，磷霉素能防止细菌在感染部位形成细菌膜样结构，从而减少耐药菌株的变异，降低耐药现象的发生，因耐药机制产生的主要原因即外膜蛋白(OprD)的缺失与变异形成的藻酸盐类物质共同作用，形成药物无法渗透的生物被膜[8]，从而敏化耐药性的产生。

综上所述，采用磷霉素时间差疗法治疗难治性肺炎患者，临床治疗效果满意，不良反应少且轻微，不需作特殊处理，仅需适当减慢输液速度，症状即可缓解和消失，不影响继续治疗。磷霉素的安全指数较高，对肝、肾功能未见明显不良影响。

[1]陆再英，钟南山．内科学[M]．第7版．北京:人民卫生出版社，2008．

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