4-(吡咯烷-1-基磺酰甲基)苯肼盐酸盐的制备＊

夏克坚

(南昌师范学院化学系，江西 南昌 330032)

曲坦类药物为5羟色胺(5－HT)受体激动剂，已成为偏头痛治疗的首选药物[1]。阿莫曲坦是经结构修饰开发的第5个上市的新型选择性曲坦类新药，对颅内血管的5－HT1B/1D受体的亲和力有很高的选择性，对人脑动脉的作用比舒马曲坦强25倍，具有口服生物利用度高、起效快、疗效好、即达显效、维持时间长及复发率低等优势[2－3]，于2001年5月经美国食品药物管理局(FDA)批准上市。目前，阿莫曲坦(almotriptan)的合成方法有Fisher吲哚成环法和Heck成环法两种[4]，均以需要4－(吡咯烷－1－基磺酰甲基)苯肼盐酸盐为起始原料。文献[4－6]是以对硝基氯苄(化合物2)为起始原料，经亚硫酸钠磺化、PCl5氯代、四氢吡咯取代、Pd/C加氢还原、重氮化、SnCl2还原得目标产物(化合物1)。笔者对此进行了研究，现报道如下。

1 仪器与试药

Bruker 400 MHz核磁共振仪(瑞士Bruker公司);RE－52C型旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂);SHZⅡ型循环水式多用真空泵(郑州长城电子仪器厂);JB50－D型增力电动搅拌器(上海标本模型厂);85－1型磁力搅拌器(常州国威电器有限公司);YRT－3型熔点仪(天津大学精密仪器厂)，温度计未经校正。对硝基氯苄(批号20120217)、盐酸(批号 20130904)、吡啶烷(批号20120320)均为分析纯(国药集团化学试剂有限公司);80%水合肼(批号20130312，上海三浦化工有限公司);亚硝酸钠(批号1302062，天津风船化学试剂科技有限公司);保险粉(批号850116，上海荧光材料厂);硝酸铁(批号为1305072，西陇化工有限公司);硝酸镁(批号为1210017，上海展云化工有限公司);乙酸乙酯(批号为20130609，天津市光复发展有限公司);乙醇(批号为20130912，上海整形化工一厂);二氯甲烷(批号为131008，天津恒兴化工有限公司);其他试剂均为分析纯或化学纯。

2 方法与结果

2．1 合成制备方法

以对硝基氯苄(化合物2)为起始原料，经亚硫酸钠磺化、氯气氯代、四氢吡咯取代制得对硝基苯甲磺酰氯(化合物3)[6]，经Fe2O3－MgO系催化剂水合肼还原[7]制得化合物5，经重氮化、保险粉还原得目标产物(化合物1)[8]。合成路线图见图1。

图1 合成路线图

2．2 合成步骤与结果

2．2．1 对硝基苯甲磺酰氯(化合物3)

向亚硫酸钠 (14．0 g，0．11 mol)和 H2O(45 mL)溶液中在强烈搅拌下加入化合物 2(17．2 g，0．1 mol)和甲醇(30 mL)溶液，加热回流2 h后蒸馏出甲醇，加水(100 mL)，用浓盐酸调pH至2，冷冻至－5℃，缓慢通入氯气，薄层色谱(TLC)法(展开剂为正丁醇)显示原料消耗完毕后过滤，水洗，石油醚洗涤，得浅黄色固体。干燥后固体可直接用于下步反应，甲苯重结晶，得黄色针状晶体化合物 3(21．1 g，89．3%)，熔点(mp)90～91 ℃ (文献[6]报道为91℃)。

2．2．2 对硝基苯甲磺酰吡咯烷(化合物4)

将化合物 3(13．2 g，0．06 mol)在搅拌下加入二氯甲烷(90 mL)中，待其溶解后，冰浴冷却下用恒压滴液漏斗缓慢加入吡咯(12．5 g，0．18 mol)，控制反应温度不超过12℃，加毕回到室温反应10 h，然后用水(3×300 mL)洗至中性，二氯甲烷萃取、合并有机相，干燥浓缩有机溶剂后得白色固体化合物4(12．4 g，76．5%)。mp:168．7 ～169．4℃(文献[6]报道为 168～170 ℃)。HNMR(CDC13，400 MHz)，δ:1．86(m，4H)，3．22(t，4H)，4．32(s，2H)，7．59(d，2H)，8．24(d，2H)。

2．2．3 4－(吡咯烷－1－基磺酰甲基)苯胺(化合物5)

将 Mg(NO3)2·6H2O(25．6 g，0．1 mol)和 Fe(NO3)3·9H2O(20．2 g，0．05 mol)溶解于水(80 mL)中，在强力搅拌下滴加到2 mol/L NaOH和0．1 mol/LNa2CO3(150 mL)混合溶液中，升温到85℃保持2 h，过滤，去离子水洗涤，60℃干燥24 h，450℃焙烧2 h，自然降到室温制得Fe2O3－MgO系加氢催化剂，过筛，备用[7]。

将化合物4(13．5 g，0．05 mol)加入由100 mL异丙醇和50 mL四氢呋喃配制的混合液，加入前述方法制得的催化剂0．40 g，在70 ℃ 搅拌、保持微沸腾下滴加 80% 水合肼(7．4 g，0．125 mol)，30 min滴加完后保持回流3 h，TLC法(展开剂为正己烷∶乙酸乙酯=l∶1)显示原料消耗完毕后，趁热过滤，催化剂用少量四氢呋喃洗涤，催化剂可以重复使用(补加10%，可以重复使用3次)，蒸馏溶剂后得到白色固体化合物 5(11．0 g，92%)。mp:173．1 ～173．8 ℃ (文 献 [6]报 道 为 173～175 ℃ )。H－NMR(CDC13，400MHz)，δ:1．80(m，4H)，3．16(t，4H)，3．75(br，2H)，4．14(S，2H)，6．67(d，2H)，7．17(d，2H)。

2．2．4 4－(吡咯烷－1－基磺酰甲基)苯肼盐酸盐(化合物1)

将化合物 5(12．0 g，0．05 mol)加入到浓盐酸(100 mL)和水(50 mL)中，加热至45℃保持15 min，冰盐浴冷却至－5℃，恒压滴液漏斗滴加 40%亚硝酸钠(3．80 g，0．055 mo1)水溶液，同温搅拌1 h，得重氮化反应液，备用。

将保险粉(30g，0．15mol)，水(100mL)、氢氧化钠(4g，0．1mol)，四氢呋喃(10 mL)溶解后冷却到0℃，将前述方法制得的重氮化反应液滴入保险粉溶液，保持反应温度在5℃以下，加完后1 h内回温至室温，加热至80℃保持1 h，过滤，加浓盐酸100 mL在80℃保持反应至无色，冰盐浴条件下冷却至0℃，析出黄色固体，搅拌25 min，抽滤，得黄色固体化合物1(10．0 g)，收率为68．6% 。H － NMR(CDC13，400 MHz)，δ:1．75(m，4H)，3．16(t，4H)，4．33(br，2H)，6．95(S，2H)，7．29(d，2H)，8．40(d，1H)，10．29(d，3H)。

3 讨论

合成工艺中制备对硝基苯甲磺酰氯(化合物3)时，选择以对硝基氯苄(化合物2)为起始原料，经亚硫酸钠磺化、氯气氯代一锅法制得对硝基苯甲磺酰氯，对硝基苯甲磺酸不经分离直接用氯气替代PCl5氯代。该方法克服了PCl5极易吸潮使副反应增加的缺点，省去了一步中间产物分离，目标产物容易分离，操作简便，产品可以直接用于下一步反应，简化了合成操作步骤;收率为89．3%，一锅法不仅减少了副反应，省去了一步分离，减少了产物的损失，用氯气代替PCl5，也提高了原子利用率。

对于化合物3的制备，应注意控制吡咯滴加速度，以保持反应温和。因为胺化反应为放热反应，剧烈反应会导致产率降低、副产物增多。一般滴加速度控制在8～10滴/min为宜。同时，应采用冰浴冷却，控制温度不超过12℃。考虑释放的氯化氢的吸收和反应体系的酸度控制，吡咯滴加量应大于其反应量，一般为2．5～3倍于对硝基苯甲磺酰氯(化合物3)，以确保充分反应。本研究中制备的对硝基苯甲磺酰吡咯烷(化合物4)以对硝基氯苄(化合物2)计的反应总收率比文献[4]报道的提高了3．6%。

制备4－(吡咯烷－1－基磺酰甲基)苯胺(化合物5)时，研究发现，对硝基苯甲磺酰吡咯烷(化合物4)催化氢化还原反应，由于产物(化合物5)在醇中的溶解性不好，反应降温后很快析出，不利于热过滤。经试验表明，产物(化合物5)在四氢呋喃中有良好的溶解特性。考虑成本和后处理的需要，故采用混合溶剂体系，可以较好地控制反应温度，在热过滤时不容易堵塞，收率稳定，简化了操作条件。

硝基还原时，采用Fe2O3－MgO系催化剂和水合肼体系还原。在铁镁混合金属氧化物催化剂存在的条件下，以水合肼为氢给体，通过催化氢转移反应，可以实现含硫芳硝基化合物对硝基苯甲磺酰吡咯烷(化合物4)催化氢化还原制备产物(化合物5)的清洁还原;与催化加氢工艺、传统的铁粉法及硫化碱法相比，避免了催化氢化设备要求高，使用Fe粉还原的污染，FeCl3/C/水合肼催化体系中活性炭悬浮在液面分散不均匀、容易结球、催化转化率不高的缺点，收率由85%提高到了92%。此工艺用催化剂可以重复使用，补加10%可以重复使用3次，水合肼还原后没有产物残留，产物纯度高;Fe2O3－MgO系催化剂和水合肼体系还原法反应条件温和，催化剂具有分散好、效率高、可以重复使用、对环境友好的优点。

由4－(吡咯烷－1－基磺酰甲基)苯胺(化合物5)制备肼盐酸盐(化合物1)时，重氮化后的还原用保险粉代替二氯化锡二水合物为还原剂，避免了大量酸性污水，反应条件相对温和，操作简便，收率69%。因此，改进后合成工艺的反应条件相对温和、原料易得、操作简便，适于工业化生产。

[2]王 鹏，高永鑫，廖福广，等．抗偏头痛新药阿莫曲坦[J]．中国新药杂志，2006，15(2):152 －154．

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[7]Qi Xunshi，Rong Wenlu，Zhu Xiazhang，et al．Reduction of Sulphur－ containing Aromatic Nitro Compounds with Hydrazine Hydrate over Iron(1l1)Oxide － MgO Catalyst[J]．Chinese Chemical Letters，2006，17:441 － 443．

[8]Gore V，Gadkar M，Pokharkar K．Novel Process:WO，2009016414[P]．2009－02－05．