早产儿肠外营养相关性胆汁淤积的危险因素分析

黄建鄂

（南方医科大学附属深圳龙华新区人民医院新生儿科，广东 深圳 518000）

肠外营养（parenteral nutrition，PN）包括部分静脉营养和全静脉营养，作为一种重要的支持治疗手段，可以提高早产儿与低出生体重儿的存活率，成为挽救新生儿生命、提高生存质量的一个重要措施［1］。与此同时，由于新生儿尤其是早产儿胃肠道、肝脏等器官功能尚未完全发育成熟以及早产儿出生后常有的并发症（如窒息、出血、感染、创伤应激等），使得应用PN会继发产生一些不良反应，而新生儿肠外营养引起的相关性胆汁淤积（parenteral nutrition－associated cholestasis，PNAC）即是其中一个重要的不良反应［2］。持续的胆汁淤积可引起新生儿肝细胞损伤、肝纤维化，甚至肝硬化，最终发展为肝功能衰竭而导致患儿死亡［3］。本研究通过对2009年12月～2012年6月在我院接受PN支持治疗的早产儿病史进行回顾性分析，旨在探讨早产儿PNAC的影响因素，使得早产儿营养支持方法更为科学合理，并指导PN在早产儿中的应用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 91例在我院新生儿重症监护病房接受“全合一”方式进行胃肠外营养的早产低体重儿中，男42例，女49例，平均胎龄（32.4±2.1）周。体质量平均（1562±378）g，其中＜1000g 1例，1000～1500g 46例，1500～2200g 44例。PN持续给予的天数为14～50d，平均（23±8）d。本研究入选标准：包括符合美国肠内肠外营养学会2000年指南中规定的PN应用方法；新生儿出生后24小时内进入新生儿监护病房；胎龄＜37周且体重＜2500g；PN连续应用时间超过14天；PN应用前肝功能指标正常。排除标准：为病例资料不全者；行TORCH、乙肝5项除外病毒感染造成的胆汁淤积症，行腹部B超除外肝胆系统畸形造成的胆汁淤积症，行遗传代谢病筛查除外遗传代谢病造成的胆汁淤积症。按照是否发生PNAC分为PNAC组及非PNAC组。

1.2 PN支持方案 对出生后不能耐受胃肠道喂养或喂养不足的患儿，给予PN营养支持治疗，于出生后24小时内尽早开始经胃管微量喂养早产儿配方奶粉，并尽早开始经口喂养，随经口喂养量的增加而减少PN给予量，直至完全肠内营养。PN营养液成分有：葡萄糖、小儿专用复方氨基酸、20%中长链脂肪乳、水溶性维生素、脂溶性维生素、微量元素及电解质。葡萄糖用量从最初6～8g／kg·d，逐渐增至16～18 g／kg·d。氨基酸初始用量1.0g／kg·d，以后逐渐增加至1.0g／kg·d。脂肪 SLN 初始用量0.5～1.0 g／kg·d，渐增至3g／kg·d。PN给予途径为经外周静脉或经外周静脉置入中心静脉的方法，微泵持续8～12h以上均匀输注，严格记录24小时出入量。所有进行PN支持治疗的低体重患儿隔天称重；出生后1周内每日监测血糖2次，经皮胆红素测定2次／d，肝、肾功能测定1次／w，血气、电解质检测2次／w。

1.3 评价指标 ①临床情况：胎龄、性别、出生体重、母孕期感染情况、患儿合并症情况（包括感染、贫血、颅内出血、新生儿肺透明膜病、动脉导管未闭）、抗生素及机械通气应用情况。②营养因素：PN起始时间（d）、PN总使用时间（d）、肠内营养（enteral nutrition，EN）起始时间（d）、患儿每日体重（g）以及氨基酸、奶、脂肪乳提供热卡比。

1.4 统计学分析 使用SPSS 16.0统计软件对数据进行分析，计量资料用或中位数及四分位数间距表示；组间比较采用t检验或秩和检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher检验，危险因素采用多因素的Logistic回归分析，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 PNAC组与非PNAC组患儿一般情况：PNAC组患儿在出生体重、开始喂养时间、PN持续时间、禁食时间、喂养不耐受、窒息、机械通气、胃肠道手术、败血症、NEC、SGA等方面与非PNAC组患儿相比，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；而在出生胎龄、肺炎、颅内出血、动脉导管开放方面与非PNAC组患儿相比，差异无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患儿一般情况比较（，×10－2）Table 1 The general data

表1 两组患儿一般情况比较（，×10－2）Table 1 The general data

项目 PNAC组 非PNAC组 t／χ2P 0.05出生体重（g） 1453.2±324.71623.2±298.4 －2.652 ＜0.05开始喂养时间（d） 6.1±3.8 3.2±1.2 3.866 ＜0.05 PN持续时间（d） 37.3±12.322.1±5.4 6.342 ＜0.05禁食时间（d） 11.2±5.6 4.3±2.3 4.589 ＜0.05喂养不耐受 71.2 32.1 17.874 ＜0.05窒息 35.6 10.9 11.21 ＜0.05机械通气 55.8 21.7 10.91 ＜0.05肺炎 29.1 28.9 1.03 ＞0.05胃肠道手术 12.3 0.5 12.32 ＜0.05败血症 47.2 22.3 6.817 ＜0.05 NEC 16.2 4.8 7.56 ＜0.05 SGA 26.7 8.9 4.98 ＜0.05颅内出血 45.6 42.1 1.23 ＞0.05动脉导管开放 31.1 28.7 0.02 ＞0.05出生胎龄（w） 30.3±1.8 30.5±1.2 －1.245 ＞

2.2 患儿肝损伤情况 PNAC伴有肝损伤组患儿与无肝损伤组患儿相比，胆汁淤积持续时间要显著增长（P＜0.05）；总胆红素与直接胆红素峰值明显升高，差异亦有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 患儿肝损伤情况比较（）Table 2 The hepatic injury

表2 患儿肝损伤情况比较（）Table 2 The hepatic injury

t P PN持续时间（d） 38.2±11.535.2±8.70.71 ＞因素 PNAC伴肝损伤PNAC无肝损伤0.05 TB－max（μmol／L） 224.1±89.2129.3±54.83.5 ＜0.05 DB－max（μmol／L） 158.9±62.387.1±24.15.2 ＜0.05胆汁淤积持续时间（w） 15.6±2.1 7.9±1.26.7 ＜0.05

2.3 PNAC相关因素Logistic回归分析 开始喂养时间、氨基酸及脂肪乳提供热卡比率高、SGA、PN持续时间、颅内出血、窒息等为发生PNAC的危险因素，经口摄入热卡高为保护因素，见表3。

表3 PNAC相关因素Logistic回归分析Table 3 Logistic regression analysis of the related factors

3 讨论

胃肠外营养支持治疗是救治危重患儿、低出生体重儿的重要手段，但其造成的胆汁淤积和肝功能损伤也受到儿科工作者的重视。临床研究发现，长期接受PN支持治疗的患儿有发生肝功能衰竭、败血症、肝硬化、凝血障碍等并发症的风险，而在早产儿中主要表现为PNAC［4］。近年来研究显示，PNAC的发生可能与早产儿反复感染、肝酶系统未发育成熟、以及缺少必需营养素、缺乏肠道喂养、营养液中存在毒性物质等多因素有关［5］。本研究发现，PNAC与氨基酸及脂肪乳提供热卡比率高、开始喂养时间迟、SGA、PN持续时间长、颅内出血、窒息的发生有关，经口喂养提供热卡高等因素相关。

本研究结果显示，早产儿PNAC一般发生在开始肠外营养后（3.7±1.2）周，从而认为对给予胃肠外营养支持治疗的早产儿应定期监测肝功能，尤其是对PN治疗大于1周者；对于在停止PN支持治疗时尚未发生PNAC的患儿，也应定期检测肝功能，并注意皮肤黄染情况，以便及时发现并给予相应的治疗。PNAC患儿的胆汁淤积程度波动较大，直接胆红素峰值平均为（158.9±62.3）μmol／L，这可能与患儿的PN持续时间有关。

本研究发现全身感染败血症可加重患儿胆汁淤积，而国外的研究也发现，革兰氏阴性菌感染产生的内毒素可以减少患儿胆汁的合成与分泌，从而认为新生儿期感染与胆汁淤积有关，并且感染可以加重患儿的胆汁淤积程度［6］。本研究发现颅内出血是PNAC的危险因素，考虑到这可能与颅内出血后胆红素产生增多，而肝功能尚未完全成熟不能代偿性清除胆红素有关。结果显示，PN中三大营养素的组成与PNAC的发生密切相关，氨基酸及脂肪乳提供的热卡比例高均是PNAC的危险因素［7］。PN中适量的脂肪乳剂可减少肝脏中甘油三酯的摄入并增加周围组织甘油三酯的分解，促进脂肪酸氧化，但过多的脂肪摄入可引起肝脏脂肪变性，损害肝功能［8］。中链脂肪酸容易被脂肪酶水解，不易蓄积，但长链脂肪酸代谢需依靠肉毒碱转运，长期应用可对机体产生一定的免疫抑制作用，并且长期应用不含肉碱的全PN将影响体内肉碱浓度，导致血脂异常及肝功能改变。因此中链脂肪酸／长链脂肪酸混合的配方更适合新生儿及早产儿代谢。PN中的葡萄糖一般不会引起胆汁淤积，但过量时，过量的葡萄糖可在肝脏内转化为甘油三酯，而降低胆汁的流动速度，增加胰岛素抵抗和肝脏脂肪聚集，从而引起 PNAC的发生［9］。

4 结论

本研究结果提示，在条件允许情况下，密切监测早产儿肝功能变化情况，缩短肠外营养时间，尽早开始肠道喂养，避免感染，并提供高热卡食物，可以有效降低早产儿PNAC的发生率。

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［5］朱梅英.早期微量喂养与肠外营养相关性胆汁淤积关系的研究［J］.中国新生儿科杂志，2010，25（1）：43－44.

［6］贝 斐，孙建华，黄 萍，等.不同肠外营养策略对极低出生体重儿肠外营养相关性胆汁淤积发病的影响［J］.中华围产医学杂志，2009，12（6）：421－422.

［7］史 鸽.早产儿胃肠外营养相关性胆汁淤积的高危因素探讨［J］.中国基层医药，2009，16（2）：289－290.

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