吡格列酮二甲双胍片联合诺和锐30治疗Ⅱ型糖尿病的临床分析

刘 霞

（榆林市中医医院·北方医院 内分泌科，陕西 榆林 719000）

国际糖尿病联盟（IDF）官方统计数字显示，目前全球糖尿病患病人数已经达到了3.66亿［1］，预计到2030年这一数字将达到5.52亿［2］。我国年龄标化的糖尿病总患病率和糖尿病前期患病率分别为9.7%和15.5%［3］。目前治疗Ⅱ型糖尿病的药物有糖苷酶抑制剂、胰岛素促泌剂、双胍类、胰岛素增敏剂、GLP－1受体激动剂及胰岛素等药物。随着糖尿病病程的延长，如何解决T2DM病理生理复杂性的核心问题：进行性胰岛B细胞功能衰竭、胰岛素抵抗及肝糖生成增加。往往需要服用多种降糖药物，如何让已有的药物发挥更好的疗效，满足Ⅱ型糖尿病复杂的治疗需求。为临床用药带来新的思考。本文将通过对T2DM患者应用复方制剂卡双平联合胰岛素治疗Ⅱ型糖尿病的临床分析，在临床中利用这些优势可为患者带来尽可能多的获益。

1 资料及方法

1.1 临床资料 选取2011年6月～2013年6月在本院就诊的T2DM患者300例为研究对象，患者均签署知情同意书，且符合1999年WHO对T2DM的临床诊断标准，两种或两种以上的降糖药物治疗而糖化血红蛋白HbA1c控制差＞7%的患者；同时本研究排除严重的心、肝、肾疾病，糖尿病酮症酸中毒等急性并发症，现有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿患者，急、慢性感染疾病等。其中男性186例，女性114例，年龄为35～60岁，平均年龄（45.7±8.12）岁，体重指数（BMI）为23～28kg／m2，平均BMI为（25.23±4.75）kg／m2，随机将患者分为对照组150例以及观察组150例，两组性别、年龄、BMI无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均进行生活方式干预。对照组患者分别于每天早、晚餐前皮下注射诺和锐30，依据血糖值调整胰岛素剂量，直至控制空腹血糖3.9～7.2mmol／L，餐后血糖10mmol／L；观察组在对照组治疗的基础上口服吡格列酮片二甲双胍复方制剂（卡双平）30mg 2次／日，两组持续用药6个月。

1.3 观察指标 两组患者于治疗前后空腹抽取静脉血3ml，采用全自动生化分析仪测定患者空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hFPG）、糖化血糖蛋白（HbAlc）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度蛋白（HDL－C）、高密度蛋白（LDL－C），同时采用放射免疫法测定患者空腹及餐后C－肽水平。测量身高、体重，计算体重指数＝kg／m2。低血糖定义为：血糖BG＜3.9mmol／L并有低血糖症状者。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，组间计量资料均值的比较采用成组设计t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后血糖、血脂、糖化血红蛋白水平分析 观察组治疗后 FPG、2hPG、HbAlc、TC、TG、LDL－C显著低于对照组，而HDL－C高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后血糖血脂水平分析（，mmol／L）Table 1 The blood sugar and blood fat before and after treatment

表1 两组患者治疗前后血糖血脂水平分析（，mmol／L）Table 1 The blood sugar and blood fat before and after treatment

注：与同组治疗前相比，①P＜0.05；治疗后与对照组相比，②P＜0.05

观察组（n＝150）对照组（n＝150）t②治疗前 治疗后t 治疗前 治疗后 t①FPG 12.65±2.82 6.78±1.68①② 3.458 12.78±2.72 7.25±1.64①3.698 1.18±0.21 1.20±0.29 1.3023.1653.3283.2452hFPG 16.12±4.32 8.65±2.15①② 3.114 15.91±4.61 9.91±2.81① 3.2213.487 HBAlc（×10－2） 11.24±2.14 7.41±1.31①② 3.587 11.59±1.81 7.85±1.18① 3.0483.221 TG 1.96±0.48 1.47±0.21①② 3.445 1.99±0.41 1.91±0.31 1.2103.602 TC 5.48±0.62 5.03±0.37①② 3.024 5.34±0.72 5.21±0.42 1.0083.078 LDL－C 3.49±0.52 3.02±0.61①② 3.115 3.47±0.42 3.18±0.38 1.4523.254 HDL－C 1.19±0.21 1.51±0.25①②

2.2 两组患者治疗前后C－肽水平及胰岛素用量分析 观察组治疗后空腹C－P及1hC－P高于对照组，观察组胰岛素剂量小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后胰岛素水平及胰岛功能分析（）Table 2 The insulin and function of islet before and after treatment

表2 两组患者治疗前后胰岛素水平及胰岛功能分析（）Table 2 The insulin and function of islet before and after treatment

注：与同组治疗前相比，①P＜0.05；与对照组治疗后相比，②P＜0.05.

观察组（n＝150）对照组（n＝150）t②治疗前 治疗后t 治疗前 治疗后 t①空腹C﹣肽（μg／L） 1.98±0.29 4.69±0.27①②3.242 41.60±3.92 41.40±3.92 0.7963.5393.741 1.89±0.34 2.12±0.89 1.0103.215餐后1hC﹣P（μg／L） 5.84±2.21 8.67±1.02①② 3.298 5.92±2.27 6.24±1.56 0.9543.189 FIns用量（U／d） 40.32±3.68 32.50±2.85①②

2.3 两组患者治疗前后体重指数及低血糖反应分析 治疗前两组体重指数无统计学差异，治疗后观察组体重指数低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组餐后低血糖发生率为1.33%，对照组低血糖发生率为10.67%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后体重指数及低血糖反应分析（）Table 3 BMI and hypoglycaemic reaction before and after treatment

表3 两组患者治疗前后体重指数及低血糖反应分析（）Table 3 BMI and hypoglycaemic reaction before and after treatment

注：与同组治疗前相比，①P＜0.05；与对照组治疗后相比，②P＜0.05

观察组（n＝150）对照组（n＝150）治疗前 治疗后体重指数（kg／m2） 25.23±3.75 23.12±2.46①②治疗前 治疗后25.16±1.32 25.09±1.49低血糖反应［n（×10－2）］0（0.00） 2（1.33）② 0（0.00） 16（10.67）

3 讨论

Ⅱ型糖尿病患者胰岛素分泌不足及胰岛素抵抗贯穿于糖尿病全程。持续的高血糖可导致胰岛B细胞功能下降，从而降低胰岛素敏感性，使得机体产生胰岛抵抗。此外，持续高血糖可导致靶器官受损，引起一系列并发症。英国前瞻性糖尿病（UKPDS）研究指出［4］，通过强化患者餐后血糖控制可有效降低相关的终点事件，机体HAblc每下降1%，T2DM患者并发症发生率将下降21%，从而提示血糖控制对预防T2DM患者并发症发生的作用。

联合治疗意味着“强效”。UKPDS研究也已揭示了如二甲双胍、磺脲类、胰岛素以及饮食和运动干预均未能保持降糖的长期效果［5］。从机制上讲，一种降糖药也只能解决部分问题，例如磺脲类、格列奈类促泌剂虽然可以增加胰岛素的分泌量，但却不能纠正Ⅱ型糖尿病的始动因素－胰岛素抵抗.同时因为增加了胰岛B细胞负担而可能加速其衰竭的进程，难以实现长期血糖控制。而联合治疗（或采用复方制剂）方案因为联合了不同机制的药物，有效针对糖尿病的两大核心缺陷，针对更多的糖代谢靶器官［6］。

对于病程较长的Ⅱ型糖尿病患者，由于其胰岛功能严重减退，对磺脲类药物继发性失效，即使联合多种降糖药也不能有效控制血糖，因而此时应使用胰岛素治疗。迄今为止，胰岛素仍为最有效的降低血糖药物。使用胰岛素治疗Ⅱ型糖尿病的理想模式应是“模拟生理性胰岛素分泌”，即血浆胰岛素在餐时迅速增加，而在餐间保持较为恒定的基础水平。诺和锐30是生物合成的人胰岛素类似物，是30%可溶性门冬胰岛素和70%鱼精蛋白结合的结晶门冬胰岛素的双相混合物，门冬胰岛素是人胰岛素p链第28位的脯氨酸由门冬氨酸代替而成［7］。这种氨基酸的改变降低了人胰岛素聚集成六聚体的趋势，而直接以单聚体的形式被吸收入血，故吸收迅速，可快速起效，可在进餐前即皮下注射。因此应用方便，且在使用后代谢也较快，可快速恢复基础状态，不会有严重的低血糖事件［8，9］。餐前注射诺和锐30较接近人体生理胰岛素的释放规律，较易使血糖全天控制平稳。

已经进行的国际大型多中心试验和国内的临床试验均表明［10］，复方制剂和两种单药治疗在临床疗效、安全性和体内的代谢等各项指标上都没有差异。二甲双胍是临床上常用的降糖药物，具有较高的生物利用度，口服2.0g后，血浆浓度可达到最高峰。二甲双胍分子结构稳定，不容易与血浆蛋白结合，能被机体快速清除，对机体毒副作用较低。相关研究显示，二甲双胍降糖效果显著，能有效提高组织对胰岛素的敏感性，可强化胰岛素对葡萄糖的利用度，并能抑制肠壁细胞对葡萄糖的摄取能量及肝糖原异生作用，同时可抑制胆固醇及糖原的合成及存储。吡格列酮能有效控制胰岛素相关基因的调控及对激动过氧话务生长因子受体进行调控，从而使得肝脏胰岛素抵抗作用减弱，可减少肝糖原的输出和强化胰岛素对葡萄糖的处理。其可激活胰岛素作用的组织包括骨骼肌、脂肪、肝脏PPARr受体，从而促进机体产生多种蛋白参与胰岛素应答的蛋白的表达及转录过程中，从而控制血糖的生成、利用［11，12］。卡双平是吡格列酮与二甲双胍的复合制剂，属于胰岛素增敏剂，可通过增加葡萄糖转运子，从而增加机体组织对葡萄糖的摄取量，降低血液葡萄糖浓度［13］。

应用胰岛素、吡格列酮后患者可出现水肿和体重明显增加，主要是二者药物可引起水钠潴留，而二甲双胍可以减轻体重，它们联用，通过不同机制改善胰岛素抵抗，作用相加，副作用抵消。在整个临床观察中，患者未出现严重的肝脏毒性及其他严重不良反应。此外，本研究观察组治疗后FPG、2hPG、HblAc、TC、TGL、LDL－C显著低于对照组，而 HDL－C高于对照组，从而提示卡双平能有效降低T2DM患者血脂血糖水平。研究表明［14］血脂升高可导致血管内皮受损，从而增加T2DM患者心血管疾病的发生率，而卡双平能有效控制血糖血脂水平，因此能降低患者心血管疾病发生风险。另本研究发现观察组治疗后空腹C－P及则1hC－P高于对照组，观察组胰岛素剂量小于对照组，从而提示卡双平能够促使血浆胰岛素分泌，增加胰岛敏感性，改善胰岛抵抗状态，有利于血糖水平的控制。本研究还发现，治疗前两组体重指数及胰岛素用量无统计学意义（P＞0.05），治疗后观察组体重指数及胰岛素用量显著低于对照组，差异有统计学意义。同时发现观察组餐后低血糖发生率低于对照组低血糖发生率，实现强效降糖与不增加低血糖的平衡。

4 结论

对T2MD患者应用卡双平联合胰岛素治疗能有效降低患者血糖、血脂水平，降低体重，改善患者胰岛功能，减少低血糖发生，可在临床推广应用。

［1］潘长玉.Ⅱ型糖尿病早期应用利拉鲁肽的益处［J］.中华内分泌代谢杂志，2012，04（24）：1－4.

［2］Whiting D，Guariguata L，Shaw J.IDF Diabetes Atlas：Global estimates of the prevalence of diabetes for 2011and 2030［J］.Diabetes Res Clin Pract，2011，93.

［3］Yany W，LuJ，Jia W，et al.Prevalence of diabetes among men and women in china［J］.N Engl J Med，2010，362.

［4］范 慧，张鹏睿，徐 援.Ⅱ型糖尿病合并非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗及心血管病变发生的关系研究［J］.中国全科医学，2011，2（3）：312－313.

［5］UK Prospective Diabetes Study（UKPDS）Group.Effect of intensiveblood－glUCO8control with metformin on complications in overweightpatients with type 2diabetes（UⅪ，DS 34）［J］.Lan－cet，1998，352：854－865.

［6］陈璐璐，复方降糖制剂的获益［J］.中华内分泌代谢杂志，2010，26（7）：增刊7b1－7b2.

［7］叶任高.内科学［M］.第6版.北京：人民卫生出版社，2004：805.

［8］Christiamen JS，Vas JA，Metelko Z，et al.Twice daily biphasic insulin a8.part improves postprandial glyeaemic control more effectively than twicedaily NPH insulin with low risk of hypoglycaemia in patients with type 2diabetes［J］.Diabetes Obes Metab，2003，5（6）：446－454.

［9］Vazquez CM，Silvestre JS.Insulin analogues in the management of diabetes［J］.Methods Find Exp Clin Pharmacol，2004，26（6）：445－61.

［10］秦桂军.口服降糖药联用的简化之路［J］.糖尿病天地临床刊，2012.6（6）：254－256.

［11］胡龙江，吕 湛，苟连平.胰岛素抵抗、瘦素抵抗与Ⅱ型糖尿病并发冠心病的关系研究［J］.中华临床医师杂志（电子版），2011，2（5）：694－695.

［12］Castañeda TR，Tong J，Datta R，et al.Ghrelin in the regulation of body weight and metabolism ［J］.Front Neuroendocrinol，2010，31（1）：44－60.

［13］沈英娣，刘 波，田海荣.罗格列酮联合二甲双胍治疗合并Ⅱ型糖尿病的非酒精性脂肪肝疗效观察［J］，实用医学杂志，2011，27（7）：1269－1271.

［14］张 淼，郭毅飞，时立新，等.二甲双胍和吡格列酮对初诊糖代谢异常伴腹型肥胖患者血清ghrelin水平的影响［J］.中华糖尿病杂志，2012，5（2）：342－343.