我院2008－2012年ICU常用抗菌药物用量与革兰阴性菌耐药性的相关性分析

李园园，沈 翰，葛卫红

0 引言

ICU各种介入性诊治手段增加细菌直接感染概率［1］，感染较常见，故ICU抗菌药物应用普遍。ICU的病原菌中，革兰阴性菌所占比例大［2］，细菌通过产生超广谱β-内酰胺酶和Ampc酶等机制产生耐药。ICU病人病情危重，耐药病原菌感染有较大的发病率和死亡率，且会增加患者医疗花费和延长住院时间［3］。

国外研究发现，抗菌药物用量与病原菌耐药率和耐药强度存在一定的相关性［4-6］。本文统计2008-2012年ICU常见革兰阴性菌的耐药强度变化与8种常用抗革兰阴性菌药物的使用强度，并分析两者的相关性，为优化ICU抗菌药物使用提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 菌株来源 本院2008-2012年ICU的各类临床感染标本，包括痰、血、分泌物、尿等。经检验科微生物室分离得到的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌。

1.2 细菌分离鉴定及药敏实验 全部菌株均使用法国生物—梅里埃公司ATB鉴定系统进行鉴定。质控菌株为大肠杆菌ATCC25922，金黄色葡萄球菌 ATCC25923，铜绿假单胞菌 ATCC27853。细菌药敏实验采用纸片扩散(K-B)法，结果按CLSl2010年版标准判定。药敏纸片均购自英国Oxiod公司。质控菌的试验结果均在CLSI规定范围内。

1.3 细菌耐药率 通过WHONET 5.3软件进行药物敏感分析，统计4种革兰阴性菌对ICU常用抗菌药物的耐药率变化情况。

1.4 抗菌药物消耗量统计 通过本院信息中心计算机管理系统，统计ICU 2008-2012年哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星、莫西沙星、头孢哌酮舒巴坦、头孢吡肟、亚胺培南、美罗培南、米若环素使用强度年度使用量，以“g”为单位。依据世界卫生组织药物统计方法合作中心和《临床用药须知》(药典，2010年版)确定限定日剂量(DDD)值;用药频度(DDDs=药品年消耗量(g或mg)/DDD值;并计算每日每百张床位消耗抗菌药物的DDDs，即 DDDs/(100 床·d)=(DDDs×100)/(ICU床位数×365)［4］，反映ICU住院人群暴露于抗菌药物的广度和强度。

1.5 统计分析 采用SPSS 11.5软件对数据进行汇总分析，抗菌药物用量和病原菌耐药率的逐年变化规律及两者的相关性采用Pearson相关分析。

2 结果

2.1 抗菌药物用量 2008-2012年ICU常用抗菌药物使用量变化见表1、图1。亚胺培南/西司他丁、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦使用量较高;5年内米诺环素和美罗培南用量在2010年前逐年上升，之后则逐年下降;哌拉西林他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南/西司他丁和替考拉宁用量呈逐年增长的趋势;左氧氟沙星用量有下降趋势，但不显著;头孢吡肟和莫西沙星的用量无明显变化规律。

表1 2008－2012年ICU常用抗菌药物使用量

图1 2008-2012年ICU常用抗菌药物使用量变化趋势

2.2 病原菌耐药率 5年内4种革兰阴性菌耐药率的变化趋势见表2。4种病原菌分离菌株数呈上升趋势。

5年内，鲍曼不动杆菌对哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、美罗培南和左氧氟沙星的耐药率都较高(基本上大于80%)，2008年时对头孢哌酮/舒巴坦的敏感率较高(60%)，后耐药率在逐渐升高，2012年耐药率为62.22%;其对亚胺培南/西司他丁、头孢哌酮/舒巴坦的耐药率呈上升趋势(P＜0.05)，对哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟和米诺环素的耐药率在2010年前逐年下降，之后则逐年上升。

铜绿假单胞菌的耐药率整体比鲍曼不动杆菌低，对左氧氟沙星耐药率在逐年上升，对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率在2010年前逐年下降，之后则逐年上升，对米诺环素耐药率仅有2年数据，故不作分析，对其他抗菌药物的耐药率均无规律性变化。

大肠埃希菌对头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦和亚胺培南/西司他丁的耐药率较低，其中对前两者的耐药率小于30%，对亚胺培南/西司他丁耐药率在10%以下，但2012年开始对亚胺培南/西司他丁耐药;对头孢吡肟、左氧氟沙星的耐药率较高，分别在50%和65%以上;对几种抗菌药物的耐药率均无规律性变化。

表2 2008－2012年ICU 4种革兰阴性菌耐药率变化

肺炎克雷伯菌对头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦的耐药率呈逐年上升趋势(P＜0.05)，均由2008年的6%左右上升至45%左右，增长速度较快;2011年开始出现耐药现象，且耐药率呈上升趋势(P＜0.05)，从2011年的9.8%升至2012年的32.84%，增长速度较快。

2.3 抗菌药物使用量与病原菌耐药率变化的关系 鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌的耐药率和抗菌药物用量相关性分别见表3和表4，相关性有统计学意义(P＜0.05)。

表3 鲍曼不动杆菌耐药率与抗菌药物用量关系

表4 肺炎克雷伯菌耐药率与抗菌药物用量关系

从表3可以看出，耐头孢哌酮/舒巴坦的鲍曼不动杆菌与头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南/西司他丁和哌拉西林他唑巴坦用量差异有统计学意义(r值分别为0.907、0.908和0.809);鲍曼不动杆菌对亚胺培南/西司他丁的耐药率也和以上3种抗菌药物呈相关性(r值分别为 0.820、0.910和0.888);左氧氟沙星用量与耐哌拉西林/他唑巴坦、耐头孢吡肟的鲍曼不动杆菌呈负相关(r值分别为-0.975和-0.852);耐米诺环素的鲍曼不动杆菌和头孢吡肟用量亦呈负相关(r=-0.897)。

肺炎克雷伯菌对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率与亚胺培南/西司他丁、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的用量有相关性(r分别为0.838、0.908和0.897)，耐哌拉西林/他唑巴坦(r分别为0.879、0.938和0.910)和耐头孢吡肟的肺炎克雷伯菌(r分别为0.881、0.955和0.937)也都与以上3种抗菌药物呈相关性。大肠埃希菌的耐药率与抗菌药物用量无相关性。铜绿假单孢菌对哌拉西林/他唑巴坦的耐药率与头孢吡肟用量呈负相关(r=-0.817)，左氧氟沙星用量与耐头孢吡肟的铜绿假单胞菌和耐哌拉西林/他唑巴坦的大肠埃希菌呈负相关(r分别为-0.834和-0.915)。

3 讨论

本文研究结果表明:①5年内病原菌分离的菌株数在不断增加。亚胺培南/西司他丁、哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌/酮舒巴坦的用量显著性增加;左氧氟沙星用量有下降趋势，但不显著。②鲍曼不动杆菌对头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南/西司他丁的耐药率与亚胺培南/西司他丁、哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦的使用强度呈显著正相关，耐头孢哌酮/舒巴坦、耐哌拉西林/他唑巴坦和耐头孢吡肟的肺炎克雷伯菌耐药率与以上3种抗菌药物的使用强度也呈正相关。③左氧氟沙星用量与耐哌拉西林/他唑巴坦、耐头孢吡肟的鲍曼不动杆菌呈负相关，与耐头孢吡肟的铜绿假单胞菌和耐哌拉西林/他唑巴坦的大肠埃希菌也呈负相关。左氧氟沙星用量降低的趋势对病原菌的耐药率减少并无作用。

台湾一项从1991-2003年的研究表明，耐头孢他啶的大肠埃希菌和耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌与抗菌药物用量有显著正相关，且广谱头孢菌素类用量与耐头孢他啶的肺炎克雷伯菌和耐碳青霉烯类的鲍曼不动杆菌也呈正相关［7］。杨新云等［8］研究发现，头孢吡肟用量与肺炎克雷伯菌对头孢吡肟、环丙沙星的耐药率的相关性有统计学意义。段金菊等［9］发现，亚胺培南/西司他丁、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林钠/他唑巴坦的用量与鲍曼不动杆菌对各自的耐药率之间存在正相关。

日本一项针对全国医院的研究表明，哌拉西林/他唑巴坦和喹诺酮类用量分别与耐亚胺培南/西司他丁和耐美罗培南的铜绿假单胞菌呈正相关性［4］;另一项针对1999-2008年ICU铜绿假单胞菌耐药率与抗菌药物用量的研究发现，铜绿假单胞菌对美罗培南、氨基糖苷类(阿米卡星除外)、三代头孢菌素类、喹诺酮类的耐药率都随这些抗菌药物用量的增加而增加，哌拉西林他唑巴坦除外［10］。与本文铜绿假单孢菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药率与头孢吡肟用量呈负相关的结果一致。

本文的研究结果证明某些抗菌药物的应用与几种革兰阴性菌耐药率的相关性，可为临床医师在合理选用抗菌药物时提供数据和理论依据，以降低抗菌药物选择压力。可采取循环使用和恰当停用高耐药抗菌药物等措施，降低耐药菌株的分离率和耐药水平。

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