阿加曲班在血液净化治疗中的应用

杨 旭，田 密，李德天

0 引言

血液净化作为一种体外循环，抗凝治疗是其重要的组成部分。血液净化的抗凝治疗是指在评估患者凝血状态的基础上，个体化选择合适的抗凝剂和剂量，定期监测、评估和调整，以维持血液在透析管路和透析器中的流动状态，保证血液净化的顺利实施;避免体外循环凝血而引起的血液丢失;提高血液净化的生物相容性，保障血液净化的有效性和安全性［1］。

凝血过程具有瀑布效应，而凝血酶是中心环节，有效抑制凝血酶是充分抗凝的关键。目前的抗凝剂分为直接凝血酶抑制剂和间接凝血酶抑制剂。普通肝素或低分子肝素作为间接凝血酶抑制剂是临床最常用的抗凝剂。它具有使用方便，价格便宜，有特效的拮抗剂等优点。但是对于曾诊断过肝素诱导的血小板减少症(HIT)或合并明显出血性疾病的患者，肝素或低分子肝素是相对禁忌的。阿加曲班是一种高选择性直接凝血酶抑制剂，通过抑制凝血酶催化或者诱导的反应，发挥抗凝作用。阿加曲班半衰期短，血浆清除迅速，不受年龄、性别和肾功能的影响，无明显的副作用，与血小板不发生反应，阿加曲班独特的作用机理和良好的药代动力学特点决定了它可以替代肝素类制剂，用于上述情况的抗凝治疗［1-3］。我院血液净化中心从2012年3月至今采用阿加曲班抗凝治疗出血高危风险和HIT患者，取得良好的抗凝效果，安全性良好，现报道如下。

1 材料和方法

1.1 研究对象 2012年3月至2013年3月在我院血液净化中心施行血液净化治疗的患者分为阿加曲班组和无肝素组，阿加曲班组20例，无肝素组16例。入选标准:急慢性肾功能不全需要维持血液透析或持续肾脏替代(CRRT)治疗患者在围手术期，或存在HIT，或近期有活动性出血如消化道出血，血性胸水，眼底出血等不适合普通肝素或低分子肝素抗凝治疗。除外标准:确诊恶性肿瘤，血栓性疾病或严重高凝状态，严重的活动性出血如大量脑出血，合并严重肝功能障碍。

1.2 血液净化方式 CRRT病例使用百特Aquarius床旁血滤机行连续静静脉血液滤过(CVVH)，选用百特血液滤过管路和无丙三醇聚砜膜血液滤过器(HF1200)。血流量120～200 mL/min，使用华仁药业股份有限公司血液滤过装置换液，采用前稀释法，置换速度为2 000 mL/h。血液透析病例使用日机装DBB-27型透析机，透析器为百特醋酸纤维素膜透析器(150G)，血流量 150～200 mL/min，透析液为百特碳酸盐透析液，透析液流速为500 mL/min。

1.3 抗凝方法 阿加曲班组阿加曲班(达贝，天津药物研究院药业有限责任公司)原液按照1 μg/(kg·min)的剂量在膜前持续泵入，治疗结束前半小时停止泵入。如治疗超过4 h，根据4 h凝血指标调整阿加曲班的剂量。无肝素组不给予抗凝药物，治疗前用4 mg/100 mL肝素盐水冲洗管路0.5 h，用生理盐水冲净后开始治疗。每小时用生理盐水200 mL冲管。在治疗前后抽取膜后静脉端血液完善血常规，血清白蛋白、肌酐水平和凝血指标。记录患者的姓名、年龄、性别、原发病、血液净化方式及完成时间，并记录患者原有出血是否加重或有新发出血，管路和透析器或滤器凝血情况分三级:0级:管路及透析或滤器无凝血;1级:透析器或滤器凝血;2级:管路凝血。

1.4 统计方法 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计量资料采用±s标准差表示，组间比较采用t检验，计数资料比较应用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组患者在性别，年龄、原发病及血液净化方式上差异无统计学意义，平均治疗时间阿加曲班组较无肝素组明显延长，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05);在血液净化合并症方面，两组患者均未出现致命性的血栓和出血的并发症。其中1例阿加曲班组患者出现消化道出血，经止血，输注新鲜冰冻血浆后好转。无肝素组无出血加重情况，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05);在凝血方面，阿加曲班组有2例治疗过程中出现凝血，发生率10%，均为1级，无肝素组有8例出现，发生率为50%，均为2级，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较(例)

2.2 两组治疗前后血常规和生化指标比较 两组患者在治疗前的血红蛋白、血小板、白蛋白及血清肌酐水平及各项凝血指标相比，差异无统计学意义(P＞0.05)，治疗后两组在血红蛋白、血小板、白蛋白水平相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。但是阿加曲班组血清肌酐水平较无肝素组明显下降，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗后与无肝素组相比，阿加曲班组PT、APTT及TT明显延长，纤维蛋白原(Fib)水平下降，其中APTT和TT延长差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2、表3。

表2 两组治疗前后血常规和生化指标比较

表3 两组治疗前后凝血指标比较

3 讨论

在进行以血液透析为代表的血液净化治疗时，为保证体外循环顺利进行，需要应用抗凝剂。在临床上抗凝剂主要包括肝素类制剂、抑制凝血因子活性药物和钙离子鳌合剂［4］。

在血液透析和其他血液净化治疗中应用最广泛的是普通肝素。肝素为抗凝血酶的辅助因子，能提高凝血酶与抗凝血酶反应的速率。对凝血酶与活化的因子X(FXa)活性具有同等的抑制能力，并抑制FⅨa与FⅪa的活性［5-6］。其优点是使用方便，价格便宜，过量可用鱼精蛋白迅速中和［7］。但是肝素引起出血的风险大，它抑制凝血酶与活化的因子X(FXa)活性是造成出血的主要原因。尤其当患者有高危出血倾向或活动性出血，应用肝素全身抗凝会造成严重出血，甚至造成患者死亡。在这种情况下，无肝素透析是大多数情况下的选择［8］。但是无肝素透析的主要问题是透析器和管路凝血，造成患者失血、栓塞的风险，治疗时间不能保证。在本研究中无肝素组透析平均时间为(3.6±1.7)h，50%的病例出现凝血，而且是较严重的管路凝血。

普通肝素的另一个问题是肝素诱导的血小板减少症(HIT)。HIT是肝素类药物的一种并非少见的并发症，根据发病机制分为非免疫介导型(Ⅰ型)和免疫介导型(Ⅱ型)。HIT的发病机制主要包括血小板减少和血液高凝状态两方面，这两方面都与HIT抗体密切相关。肝素结合血小板因子4(PF4)，导致PF4新抗原表位暴露，刺激机体产生新抗体，肝素-PF4-IgG免疫复合物形成，进一步激活血小板。活化的血小板进一步释放PF4及微颗粒，促进凝血反应。HIT主要临床表现为轻、中度血小板减少和静脉或动脉的血栓栓塞。后者是HIT死亡的主要原因。在血液透析患者中的发生率小于12%［9-12］。对于高度怀疑 HIT的患者，是肝素类药物抗凝的绝对禁忌。

阿加曲班是一种高选择性凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，阿加曲班通过抑制凝血酶催化或者诱导的反应，发挥抗凝作用，阿加曲班与肝素抗体间不发生相互作用，不会引起血小板减少，因此它可以替代肝素作为血液净化治疗的抗凝剂，特别适合于有HIT或血小板减少的病例［13-14］。本研究中20例阿加曲班组中有8例是合并肝素诱导的血小板减少症的病例，应用阿加曲班后血小板数量没有进一步下降，反而逐渐恢复正常。无肝素组中有7例为HIT，血小板数量有轻度下降，但两组比较差异无统计学意义。两组中均无血栓栓塞病例出现。

阿加曲班具有高选择性，它只抑制凝血酶及其相关的凝血过程，对相关的丝氨酸蛋白酶(胰蛋白酶，凝血因子X，血浆酶和激肽释放酶)几乎没有影响，而且半衰期短(15～20 min)，血浆清除迅速，适合于有明显出血倾向的患者。有研究表明，阿加曲班在有出血倾向的危重症患者连续肾脏替代、间歇性血液滤过和血液透析等的抗凝治疗中具有安全性和有效性［15-18］。本研究中有连续肾脏替代的病例，也有常规血液透析的病例，包括有出血倾向或围手术期患者，应用阿加曲班治疗抗凝效果明显，血液净化时间较无肝素组延长，血肌酐下降水平较无肝素组更多，血小板无明显下降，而且无明显的出血，治疗效果和安全性好。

根据最新的血液净化标准规程，阿加曲班的推荐剂量是首剂250 μg/kg，追加剂量 2 μg/(kg·min)，或2 μg/(kg·min)，持续滤器前输注;CRRT 患者给予1～2 μg/(kg·min)持续滤器前输注;血液净化治疗结束前20～30 min停止追加。但是根据文献报道，对于危重患者，0.02～0.06 mg/(kg·h)的剂量就能达到较好的抗凝效果，无严重的出血事件［19］。我们在之前也分别对0.5～2 μg/(kg·min)剂量下的抗凝作用进行了预实验，发现在1 μg/(kg·min)持续滤器前输注的效果就能满足抗凝作用，出血和凝血的风险最小。在本组实验中，在该剂量下，阿加曲班的抗凝活性良好。对小剂量阿加曲班的检测推荐APTT。在本组试验中，虽然阿加曲班组的凝血指标有明显改变，表现为Fib水平下降，PT、APTT、TT延长，但APTT延长时间在正常范围的2倍以内，而且患者没有表现明显的出血，安全性良好。

阿加曲班经过肝脏代谢，对肝功能障碍的患者应尽量避免使用或根据肝功能调整剂量。因此，本研究中排除了肝功能障碍的病例。虽然阿加曲班安全性良好，但是对于有出血风险的透析患者仍可造成出血，因此，应尽可能应用较低剂量，并应根据APTT来调整用量。一般APTT维持在1.5～2倍以内为宜。一旦出血，没有特异的拮抗剂，可以输注新鲜冰冻血浆或凝血酶原制剂［13］。

本研究表明，阿加曲班作为一种新型抗凝剂，具有高选择性，较低剂量就可达到较好的抗凝效果、对血小板无影响、安全性好等优点，可以应用于有出血风险、围手术及HIT的急慢性肾功能不全患者血液净化治疗。

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