糖皮质激素联合BCG-PSN治疗小儿支气管哮喘的Meta分析

蔡大敏

(浙江医学高等专科学校，浙江 杭州 310053)

·基础与临床研究·

糖皮质激素联合BCG-PSN治疗小儿支气管哮喘的Meta分析

蔡大敏

(浙江医学高等专科学校，浙江 杭州 310053)

目的： 评价糖皮质激素联合卡介苗多糖核酸治疗小儿支气管哮喘的有效性。方法计算机检索Cochrane Library(2012年10期)，PubMed(1966-2012.10)，EMBASE (1974-2012.5)，万方数据库(1992-2012.10)，中国期刊全文数据库(1994-2012.10)，中国生物医学文献数据库(1978-2012.10)，纳入卡介苗多糖核酸治疗小儿支气管哮喘的随机对照研究，采取修订后的Jadad评分量表对纳入研究进行质量评价。用Review Manage 5.1软件进行Meta分析。结果共纳入7个研究(577位患者)。Meta分析结果显示，激素联合卡介苗多糖核酸注射剂治疗小儿支气管哮喘的总有效率，治疗前后总IgE值变化，治疗前后FEV1%值变化优于传统激素治疗，治疗前后γ-干扰素值降低幅度与传统激素治疗有明显差异,均具有统计学意义(P<0.05)。结论糖皮质激素联合卡介苗多糖核酸治疗小儿支气管哮喘比单纯使用糖皮质激素治疗效果更佳。

小儿支气管哮喘；卡介苗多糖核酸；有效性；安全性；系统评价

Abstract:[Objective] To evaluate the efficacy and safety of the treatment of bronchial asthma with hormone combined with BCG-PSN in children. [Method] We searched the electronic database of Cochrane Library (2012 - 10), PubMed (1966 - 2012.10), EMBASE (1974 -2012.5), the Chinese WanFang Literature Database (1992-2012.10), China Academic Journal (1994-2012.10), and the Chinese Biomedical Literature(1978-2012.10), for all the randomized controlled trials evaluating the efficacy and the safety of bronchial asthma with BCG-PSN in children. Meta-analysis was carried out with Review Manager 5.1 software and the Revised Jadad scale was used to access the quality of these studies. [Result]The efficiency of total conventional hormone therapy and hormone combined with BCG polysaccharide nucleic acid injection in treatment of children with bronchial asthma and the changes of total IgE value before and after treatment, changes of FEV1% value is better than simple hormone therapy group. There was significant difference between the three treamts in decreasing amplitude of interferon gamma value before and after treatment. [Conclusion] Traditional glucocorticoid inhalation combined with BCG-PSN injection is better than using glucocorticoid inhalation.

Keywords：bronchial asthma of children;BCG polysaccharide nucleic acids; effectiveness; safety；systematic reviews

支气管哮喘是当今世界上最常见的慢性疾病之一,我国目前至少有2000万哮喘患者,全球有一亿多人患有哮喘。近10多年来,美国、英国、澳大利亚、新西兰等国家哮喘患病率(尤其是儿童)及死亡率有所上升,已引起了世界各国的极大关注[1]。近20年来,糖皮质激素等药物对改善症状和控制气道炎症已具有肯定疗效,已在支气管哮喘治疗中占主导地位。但单纯激素治疗尚不能阻断所有炎性细胞和介质的作用,长期应用后副作用的研究尚无定论；流行病学调查并没有发现哮喘发病率和死亡率有所下降,虽然吸入糖皮质激素是目前哮喘的主要治疗方法,但是对于哮喘远期疗效和哮喘病情改善的预计还不容乐观,支气管哮喘的治疗仍有改善空间[2]。近年来的多项临床随机对照试验(Randomized Controlled Trial,RCT)表明卡介苗多糖核酸注射液治疗小儿支气管哮喘有一定疗效。到目前为止,尚未见有卡介苗多糖核酸联合糖皮质激素治疗小儿支气管哮喘的有效性的系统评价。本研究旨在运用Cochrane系统评价的方法,评价卡介苗多糖核酸联合糖皮质激素治疗小儿支气管哮喘的有效性,为临床医生合理选择药物治疗小儿支气管哮喘提供依据。

1 材料与方法

1.1 临床研究的纳入和排除标准

1.1.1 研究类型 所有卡介苗多糖核酸联合糖皮质激素治疗小儿支气管哮喘的随机对照试验。

1.1.2 观察对象 符合2004年修订的儿童哮喘诊断和治疗常规[3]及中华医学会耳鼻咽喉科学分会关于变应性鼻炎的诊断标准[4]。

1.1.3 干预措施 糖皮质激素联合卡介苗多糖核酸 vs 糖皮质激素。

1.1.4 结局指标 包括主观指标和客观指标,指标观测时间包括治疗期间、治疗结束时及随访期间。客观指标采用符合2004年修订的儿童哮喘诊断和治疗常规[3]及中华医学会耳鼻咽喉科学分会关于变应性鼻炎的诊断标准[4]。主观指标即体征，其体征包括：疗效；总IgE值；PEV1%值变化；γ-干扰素值变化。

1.2 检索策略

检索所有卡介苗多糖核酸联合糖皮质激素治疗小儿支气管哮喘的随机临床对照试验。

1.2.1 英文数据库文献检索 包括Cochrane Library(2012年10期), PUBMED(1966-2012.10), EMBASE(1974-2012.5), 检索以“bronchial asthma; BCG polysaccharide nucleic acids ”为关键词制定检索式。其方法如下：

对PUBMED和EMBASE,采用OVID平台同时进行检索,检索式如下：(1)bronchial asthma;(2)BCG polysaccharide nucleic acids;(3)1and 2。

1.2.2 中文数据库文献检索 包括万方数据库(1992-2012.10),中国期刊全文数据库(1994-2012.10),中国生物医学文献数据库(1978-2012.10)文献检索以主题词和自由词相结合的方式为检索途径,文献无语种限制。中文检索以“支气管哮喘；卡介苗多糖核酸” 为关键词制定检索式。用Google Scholar、Medical Martix等搜索引擎在互联网上查找相关的参考文献,追查已纳入研究的参考文献。

1.3 质量评价标准

1.3.1 研究的选择 由2位评价者独立阅读文献题目,再阅读文献摘要,如为随机对照试验则阅读全文,遇到不同意见讨论解决或者咨询第三位评价。

1.3.2 文献质量评价 采用修订后的Jadad[5]评分量表评价纳入RCT的质量。具体方法如下：(1)随机化方法。恰当—如计算机产生的随机数字或类似的方法(2分)；不清楚—试验描述为随机试验,但没有告知随机分配产生的方法(1分)；不恰当—如采用交替分配或类似方法的半随机化(0分)；(2)分配隐藏。恰当—中心或药房控制分配方案、密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的方法(2分)；不清楚—只表明使用随机数字表或其他随机分配方案(1分)；不恰当—交替分配、病例号及任何不能防止分组的可预测性的措施(0分；(3)盲法。恰当—使用完一致的安慰剂或类似的方法(2分)；不清楚—试验陈述为盲法,但未交代具体的方法(1分)；不恰当—未采用双盲或盲的方法不恰当(0分)；(4)失访与退出。具体描述了撤出或退出数量和理由(1分)；未报告撤出或退出的数目或理由(0分)。记分0～7分,1～3分的试验将被视为低质量,4～7分为高质量。

1.4 资料提取

由2位评价者按照统一的资料提取表格独立提取患者的情况、干预措施、疗效判定指标、研究结果等资料,并进行交叉核对。进行讨论,必要时由第三位研究员协助解决分歧。提取的资料必须包括：(1)纳入研究一般信息。编号、文献题目、作者及联系方式、评价员、研究地点、原始文献的出处、研究时间；(2)患者的一般信息。种族、年龄、是否合并其他疾病；(3)纳入研究的质量评估。随机方法、随机隐藏方法、盲法与否、随访情况；(4)干预及对照措施、给药剂量、分组方式、疗程、用药方案；(5)结局指标等。

1.5 资料分析

采用Cochrane网提供的Review Manage 5.1软件进行Meta分析。计算资料采用相对危险度(RR)或比值比(OR)为疗效分析统计量；各效应量均以95%可信区间(CI)表示。

2 结果

2.1 文献的选择和纳入情况

(1) 初步检索到卡介苗多糖核酸治疗小儿支气管哮喘疾病相关文献112篇；

(2) 去除数据库间重复文献61篇；

(3) 阅读摘要和题目，去除不符合纳入标准的文献41篇；

(4) 阅读全文，去除不符合纳入标准的文献3篇；

(5) 最终纳入7个研究。

2.2 文献纳入情况

最终纳入7篇中文RCT[6-12]。纳入研究基本特征：

(1)所有研究均为随机对照试验,疗程为3～6个月,地点均在中国；

(2) 纳入研究的观察对象绝大部分为门诊病人,数量60～120人,7篇研究共纳入观察对象577人。纳入研究基本情况如表1所示。

表1 7篇研究文献纳入基本情况表

注：①疗效②总IgE值③PEV1%值变化④γ干扰素值变化

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 6个研究(514例患者)报道了传统激素治疗和激素联合卡介苗多糖核酸注射剂治疗小儿支气管哮喘的总有效率,研究之间差异有统计学意义(I2=77%,P=0.0007),I2大于50%就要用随机效应模型。Meta分析结果显示：传统激素联合卡介苗多糖核酸注射剂治疗小儿支气管哮喘疾病的总有效率与传统激素治疗差异有统计学意义(OR 2.88,95%CI( 1.74, 4.78),Z=-5.79,P<0.0001),故可认为传统糖皮质激素吸入联合卡介苗多糖核酸注射比单纯使用糖皮质激素吸入效果更佳。

2.3.2 治疗前后IgE值变化 3个研究(297例患者)报道了传统激素治疗和激素联合卡介苗多糖核酸注射剂治疗小儿支气管哮喘前后的总IgE值变化,研究之间差异有统计学意义(I2=61%,P=0.05),故选择固定效应模型合并分析。Meta分析结果显示：激素联合卡介苗多糖核酸注射剂治疗小儿支气管哮喘前后IgE值降低幅度优于单纯激素治疗(MD-274.55,95%CI( -319.37, -229.72),P=0.01)。

2.3.3 治疗前后FEV1%值变化 3个研究(170例患者)报道了传统激素治疗和激素联合卡介苗多糖核酸注射剂治疗小儿支气管哮喘治疗前后FEV1%值变化,研究之间差异有统计学意义(I2=100%,P=0.004),故选择随机效应模型。Meta分析结果显示：激素联合卡介苗多糖核酸注射剂治疗小儿支气管哮喘前后FEV1%值降低幅度优于单纯激素治疗(MD-0.72,95%CI (-1.22,-0.23),P=0.004)。

2.3.4 治疗前后γ干扰素值变化 2个研究(104例患者)报道了传统激素治疗和激素联合卡介苗多糖核酸注射剂治疗小儿支气管哮喘治疗前后γ干扰素值变化,研究之间差异有统计学意义(I2=99%,P<0.00001),故选择随机效应模型。Meta分析结果显示：激素联合卡介苗多糖核酸注射剂治疗小儿支气管哮喘前后γ干扰素值降低幅度与单纯激素治疗差异具有统计学意义(MD-48.03,95%CI (42.21,-53.86),P<0.00001)

3 讨论

本系统评价结果显示,传统激素治疗和激素联合卡介苗多糖核酸注射剂治疗小儿支气管哮喘的总有效率,研究之间差异具有统计学意义。传统糖皮质激素吸入联合卡介苗多糖核酸注射比单纯使用糖皮质激素吸入效果更佳。传统激素治疗和激素联合卡介苗多糖核酸注射剂治疗小儿支气管哮喘前后的总IgE值变化, 研究之间差异具有统计学意义(P<0.05)。激素联合卡介苗多糖核酸注射剂治疗小儿支气管哮喘前后IgE值降低幅度优于单纯激素治疗。传统激素治疗和激素联合卡介苗多糖核酸注射剂治疗小儿支气管哮喘治疗前后FEV1%值变化,研究之间差异有统计学意义(P<0.05)。激素联合卡介苗多糖核酸注射剂治疗小儿支气管哮喘前后FEV1%值降低幅度优于单纯激素治疗。传统激素治疗和激素联合卡介苗多糖核酸注射剂治疗小儿支气管哮喘治疗前后γ-干扰素值变化,研究之间差异具有统计学意义。

由于所纳入的研究数量少,质量不高,且存在选择性偏倚、实施偏倚、测量性偏倚和混杂性偏倚的高度可能性,因此尚不能根据所纳入的研究作出一个最佳剂量决策的结论。

4 对今后研究的建议

到目前为止,未发现高效的药物对小儿支气管哮喘的治疗的临床研究,今后的临床试验应特别强调以下几个方面：(1)详细报告随机分配序列的产生和随机方案的隐藏,以保证组间良好的可比性并可减少选择性偏倚的产生；(2)尽可能采用国际统一的金标准进行诊断和病情轻重评分；(3)观察时间应规范化；(4)数据的表达应标准化,尽可能采用一种大家所公认的疗效判断标准；(5)疗效结局指标与疗效判断标准的统一；(6)不良反应的详细描述,以确保用药的安全性；(7)传统激素治疗和激素联合卡介苗多糖核酸注射剂治疗小儿支气管哮喘相比较的随机对照试验数量很少,期待更多此类研究。

[1]Wu WD,T.ETAL.Tropical Diseases and Parasitology,30:79-80(2001).

[2]Chen MG,T. ETAL. Parasitology and Parasitic Diseases,3:251-3,1985.

[3]中华医学儿科学分会呼吸学组.儿童哮喘防治常规(试行)[J].中华儿科杂志,2004,42(12):100-104.

[4]中华医学会耳鼻喉科学分会,中华耳鼻咽喉科杂志编辑委员会,全国鼻科学术会议纪要[J],中华耳鼻喉科杂志,1998,33(3):134.

[5]Jadad AR,etal.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary[J]?Control clin trials,1996,17(1):1-12.

[6]孙俊霞．卡介苗多糖核酸在支气管哮喘中的作用[J].临床合理用药杂志,2010，(18)：76.

[7]马煜,等．应用卡介苗多糖核酸注射液治疗儿童哮喘的研究[J].临床儿科杂志,2002，(04)：224-226.

[8]冯益真,于洁，李舒．斯奇康治疗儿童支气管哮喘81例疗效及免疫观察[J].山东医药,2002，(33)：29-30.

[9]陈刚芬．卡介苗多糖核酸注射液治疗小儿支气管哮喘59例临床观察[J].中国当代医药,2010，(36)：64-65.

[10]尹红青，陈长英．卡介苗多糖核酸治疗儿童哮喘疗效观察[J].华西医学,2006，(02)：362.

[11]田庆玲,金江，庞保东，等．卡介苗多糖核酸与减毒活疫苗卡介苗治疗哮喘患儿疗效比较及治疗前后细胞因子的变化[J].实用儿科临床杂志,2006，(16)：1072-1073+1079.

[12]纪经智,陈壮桂，陈岩峰，等．卡介苗多糖核酸对支气管哮喘合并鼻炎患儿治疗的研究[J].中华实验和临床病毒学杂志,2007，21(3):3.

The treatment of bronchial asthma with hormone combined with BCG-PSN in children：a systematic review and meta-analysis

CAI Damin

(Zhejiang Medical College，Hangzhou 310053,China)

R725.6

A

1672-0024(2014)06-0042-04

蔡大敏(1986-)，女，安徽宣城人，硕士，助教。研究方向：感染免疫学