肺癌的分子靶向药物治疗

□ 申文江

肺癌的分子靶向药物治疗

□ 申文江

申文江教授现任《癌症康复》杂志副主编，北京医科大学附属第一医院放射肿瘤科主任医师、教授、研究生导师、政府津贴获得者。中国抗癌协会儿童肿瘤专业委员会委员，北京抗癌协会理事。擅长对肺癌、大肠癌、恶性淋巴瘤等恶性肿瘤的诊治。

肺癌是世界上恶性程度高、发病率高、死亡率居首位的恶性肿瘤，因为发病人多而备受重视。在肺癌治疗的关键手段中，除手术、放疗、化疗之外，近年来，更多的发展和引入的是分子靶向药物治疗。

肺癌可以分为两大类：小细胞肺癌和非小细胞肺癌，后者又可以细分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。肺癌中85%是非小细胞肺癌，患者就诊时大多属于晚期。

晚期非小细胞肺癌治疗相当困难。晚期病人难以手术，放疗对肿瘤的局部控制不可能完全和有效，多数只能是延长生存期，缓解症状的作用。化疗的疗效目前已经达到一个平台，毒性和不良反应限制了临床应用，而且化疗达不到根治的目的。靶向药物治疗有一定的疗效，且毒性和不良反应相对较轻，可能是比较有效的治疗方法之一。

晚期非小细胞肺癌的癌细胞目前已知有3个分子靶点。研究最多的是表皮生长因子受体（EGFR）。表皮生长因子受体存在于许多恶性肿瘤之中，如果非小细胞肺癌病人癌细胞的表皮生长因子受体发生突变，就可以试用EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行治疗。中国人非小细胞肺癌患者中，表皮生长因子总的突变率是30%，腺癌的突变率是50%，不吸烟的腺癌病人突变率可以高达60%~70%，鳞癌病人EGFR的突变率只有10%。凡有突变的非小细胞肺癌患者可以用酪氨酸激酶抑制剂治疗，现在临床使用最多、最具代表性的是易瑞沙（吉非替尼）和特罗凯（厄洛替尼）。表皮生长因子受体没有突变的病人，用酪氨酸激酶抑制剂无效。因此，医生在决定病人是否用药前，必须先给病人化验肿瘤的表皮生长因子受体是否有突变。

香港中文大学的专家对亚洲肺癌患者进行观察后得出结论：有表皮生长因子受体突变的病人，用吉非替尼治疗后，死亡率和疾病进展降低了52%，而没有表皮生长因子受体突变的病人用吉非替尼治疗后，死亡风险增加185%。

检测表皮生长因子受体突变的标本有两类：手术或穿刺的肿瘤组织，或是采集外周血。无论用哪种标本，都要求标本上含有200个~ 400个肿瘤细胞。血液标本的灵敏度不如组织学标本。

第二个基因检测项目是间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因。这是肿瘤中发现不久的一个基因，主要存在于不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者中，而且和表皮生长因子受体基因突变不同时存在。非小细胞肺癌患者中，表皮生长因子受体和KRAS基因均为野生型时，ALK基因突变阳性率为30%~42%。

第三个基因是ROS-1融合基因。ROS-1是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合基因，也是发生非小细胞肺癌的相关基因。在非小细胞肺癌中约占1%，发生在年轻、不吸烟或很少吸烟的病人中。

第二个和第三个与肺癌发病相关的基因，是目前研究的重点之一。

临床众多的试验证实，吉非替尼和厄洛替尼比化疗的疗效好。晚期表皮生长因子受体突变的肺腺癌患者，用易瑞沙的无进展生存期达到9个月，用特罗凯达到7.6个月，总生存期达到18.3个月。

使用酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者，一般在用药3周左右进行评估，如果有效继续用药；如果无效，应当停药，改用其他有效治疗。

用药有效的病人，应当按时、准时服药，不要自行停药。停药后肿瘤会很快复发，并且加速进展。使用有效的靶向药物，不可擅自停药。用药、停药都应在医生指导下进行。

分子靶向药物都有有效期限，用药一定时间后（一般是8个~12个月）会出现耐药，经医生核实，也需改用其他有效治疗方法。

表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂的毒副作用一般较轻。最常见的是皮肤反应，皮疹、搔痒、皮肤干燥及痤疮等，此外还有腹泻。第一代酪氨酸激酶抑制剂的不良反应发生率在50%以上，但3级不良反应发生率为2%~10%。较少见的不良发应是严重的间质性肺炎，发生率为1%，要特别重视，处理不当或未予正确处置，可能导致死亡。第二代酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼，比第一代的副作用发生率更高且更为严重。

用分子靶向药物治疗非小细胞肺癌，对我们来说，无疑是个“新生事物”。因此，总结几个要点，仅供参考：

⒈治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物都具有有效率的问题。大约有效率是10%左右；特定人群：东方人、女性、腺癌、无吸烟史，有效率60%~70%。

⒉有效时间有限，大约是8个~10个月。应该在靶向药最有效的时间内，采取最佳有效治疗；待靶向药无效时，已经错过和丧失最佳治疗时机。即在靶向药有效时，采用手术和放疗，处理好原发灶。

⒊靶向药不可乱用，一定掌握基因谱检测，找到适应证。且不可擅自停药，致使病情加重。

⒋观察毒副作用,处理严重并发症。