基于关联规则挖掘的白细胞减少症方药规律分析

崔树娜，胡雪琴，温先荣．扬州大学医学院中西医结合学系，江苏 扬州 500；．中国中医科学院中医药信息研究所，北京 00700

基于关联规则挖掘的白细胞减少症方药规律分析

崔树娜1，胡雪琴2＊，温先荣2
1．扬州大学医学院中西医结合学系，江苏 扬州 225001；2．中国中医科学院中医药信息研究所，北京 100700

目的 通过关联规则的方法对治疗白细胞减少症的方药规律进行分析，为选取适当中药或中药有效成分进行药理机制研究提供重要指导。方法 以“白细胞减少”为关键词，从《中医临床诊疗文献数据库》中收集数据。对数据进行描述性分析，并通过关联规则分析探讨药物配伍。结果 中医治疗白细胞减少症前20种药物中，最多的是补虚药（17种），其次为活血化瘀药（2种）、利水渗湿药（1种）；前三位分别为黄芪（416次），当归（322次），鸡血藤（258次）。由关联规则分析得出，前三种关联规则为：熟地黄、补骨脂、鸡血藤=＞当归；熟地黄、补骨脂、鸡血藤、黄芪=＞当归；党参、当归、熟地黄、白术=＞黄芪。3~5味中药的频繁项集分别是：当归、鸡血藤、黄芪（3味药）；当归、补骨脂、鸡血藤、黄芪（4味药）；当归、甘草、补骨脂、鸡血藤、黄芪（5味药）。结论 根据用药频次统计及数据挖掘发现中医治疗白细胞减少症的基本思路是从补肝脾肾之虚来论治。

白细胞减少症；中药方剂；关联规则

白细胞减少症为常见的血液病，可发于任何年龄，白细胞减少可导致机体免疫下降，诱发机会致病菌感染，甚至危及生命[1-2]。目前西药临床疗效不尽人意[3]。中医在治疗上有着独特的优势和丰富的临床经验，但是还没有相应系统的整理和挖掘[4-5]。

数据挖掘技术通过从已存的数据库中的大量数据中选取合适的数据，进行数据处理、转换等工作，再进行数据挖掘与结果评估等一系列过程，从而发现未知的新事实[6]。目前对于白细胞减少症尚未见利用数据挖掘技术来探索方药规律的报道。因此，希望通过对方药规律的挖掘，为选取适当中药或中药有效成分进行药理机制研究提供重要指导。

1 材料与方法

1.1 数据收集

本研究数据来源于中国中医科学院中医药信息研究所研制开发的《中医临床诊疗文献数据库》。该库用人工摘录的方式从中医临床文献中收集病例采集人群、疾病证候、方剂、中药相关信息。中医药临床文献的选择标准：研究对象为人类，文献类型包括临床试验、对照试验、随机对照试验、Meta分析等。排除标准：综述、经验总结、理论探讨、实验研究等。以“白细胞减少”及“中医药”为关键词在《中医临床诊疗文献数据库》中检索，时间跨度1998-2008年，共纳入有效文献678篇。

1.2 数据挖掘

1.2.1 描述性分析 准备工作包括数据准备及清理。数据准备及清理主要是将同种中药的不同名称统一及对重复文献进行筛选，再用 Access建立数据库。其次，各药使用频率为该中药的使用次数与所有方剂里全部中药的总数之比。

1.2.2 关联规则挖掘 采用SAS 9.2 for Windows 中的 Enterprise Miner模块为挖掘工具来探讨方剂配伍。关联是指两个或多个变量的取值之间存在某种规律性。关联规则具有如下两个重要的属性：支持度：P(A∪B)，即A和B这两个项集在事务集D中同时出现的概率。置信度：P(B｜A)，即在出现项集 A的事务集D中，项集B也同时出现的概率。

1.3 数据规范

包括补充缺失数据，删除错误数据，并根据中国中医科学院中医药信息研究所编写的《中医药主题词表》和《中医药标准表》对方剂名称、中药名称、疾病名称和证候名称进行规范。

2 结果

2.1 方剂分析

对678篇文献进行统计，共涉及方剂376首。其中，升白汤185次（49.2%）；当归补血汤24次（6.38%）；驴胶补血冲剂23次（6.12%），结果见表1。

表1 使用前10位的方剂名及频次

2.2 用药分析

有效文献中共有290味中药。使用前20个高频中药分别为黄芪、当归、鸡血藤、白术、党参、枸杞子、女贞子、甘草、熟地黄、补骨脂、茯苓、黄精、白芍、菟丝子、何首乌、阿胶、大枣、人参、山药、淫羊藿。从药味看，补骨脂、白芍、淫羊藿以辛、苦、酸为主味，其他均以甘味为主。从药性看，无大寒、大热药物；寒性药物有白芍、女贞子；平性药物有党参、枸杞子、茯苓、黄精、阿胶、山药、甘草；微温药物有人参、熟地黄、黄芪、菟丝子；温性药物有当归、鸡血藤、白术、补骨脂、何首乌、大枣、淫羊藿。从归经看，心、肝、脾、胃、肺、肾六经均有分布，以肝、肾、脾三经为主（见图1）。从药物类别看，以补虚药为主（17种），活血化瘀药次之（2种），结果见表2。

图1 20味高频中药归经频数

表2 高频中药用药频次、性味归经及类别

2.3 高频组合中药用药特点分析

本研究采用关联规则挖掘，设定支持度最小阈值为0.014，置信度最小阈值为0.8，相关度1.0，通过频繁项集挖掘找到中药的高频组合，通过关联规则挖掘出中药之间的强关联关系。通过频繁项集挖掘，前10位的频繁项集有当归、黄芪；鸡血藤、黄芪；白术、黄芪；当归、鸡血藤；党参、黄芪等。药物配伍以补气活血为主，其中最常用的为当归、黄芪（见表3）。

表3 方药频繁项集挖掘结果

置信度最高的组合是熟地黄、补骨脂、鸡血藤=＞当归，置信度为100%，说明在熟地黄、补骨脂、鸡血藤出现的时候，当归出现的几率是100%（见表4）。

表4 关联规则挖掘结果

2.4 小处方组合统计

使用关联规则的 Apriori算法得出支持度前 10位的小处方，表示这些中药组合的频次出现最多（见表5）。这些小处方是基于临床文献数据筛选出来的，可供临床、药理、药化研究者参考。

表5 支持度前10位的小处方（3～5味中药的频繁项集）

3 结论

本研究结果显示，在治疗白细胞减少症时，多采用补虚药配合活血药，其中补虚药多以补益肝脾肾为主。中医学认为,脾胃为后天之本，运化水谷，化生气血，脾虚则气血生化无源；肾藏精，主骨生髓，为先天之本，肾精虚则髓不能满，血不能化生，故而表现出气血损伤、脾胃虚弱、肝肾亏虚等证候[3]。用黄芪、白术、茯苓等健脾益气，使脾气健运则气血生化有源；用枸杞子、菟丝子、女贞子等滋补肾精，使肾精充足；用甘草、大枣、阿胶、鸡血藤益气养血，既益后天之脾胃，又固先天之肾精。使用频率较高的药对为当归、黄芪；鸡血藤、黄芪；白术、黄芪等，也充分体现了补气活血的思路。

从现代药理研究来看，当归多糖能促进造血干细胞和造血祖细胞的增殖分化，直接或间接地诱导、激活造血微环境中的巨噬细胞、成纤维细胞、淋巴细胞等，从而产生造血效应[7-8]。鸡血藤中的儿茶素类化合物（儿茶素、表儿茶素、没食子儿茶素）、芒柄花素、间苯三酚及丁香酸，具有一定的促进造血细胞增殖的作用，其中儿茶素的刺激增殖活性最强，其可通过诱导白细胞介素-6（IL-6）和GM-CSF mRNA的表达，促进正常小鼠骨髓细胞进入增殖周期[9]；鸡血藤总黄酮可促进IL-3的分泌及调节促红细胞生成素（EPO）水平[10-11]。女贞子醇提物及其活性成分齐墩果酸均能对抗环磷酰胺致白细胞数下降[12]。阿胶能够促进机体造血干细胞的增殖和分化，有效改善环磷酰胺诱导的白细胞减少，增加骨髓细胞的增殖指数、造血干细胞的百分率，升高血清中的IL-3和GM-CSF的含量[13]。

本文通过关联规则挖掘得出中药治疗白细胞减少症的一些药物组合规律，这些规律还需要临床专家进一步解释和验证，这也将成为本课题组今后研究工作的方向。研究中药治疗白细胞减少症的方药规律不仅可以为临床医生提供有意义的参考，也对深入研究中药升高白细胞作用分子机制有重要的参考意义。

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Determining the Effects of Chinese Medicine on Leucopenia as Through Association Rules Mining

Cui Shuna1, Hu Xueqin2*, Wen Xianrong2
(1. Department of Integrated Chinese and Western Medicine, Medical College of Yangzhou University, Jiangsu Yangzhou 225001, China; 2. Information Institute of Traditional Chinese Medicine, China Academy of Chinese Medicine Sciences, Beijing 100700, China)

ObjectiveTo analyze the association rules of Chinese drug compatibility used for leucopenia treatment and provide the some informational guidance for the experimental study of Chinese medicine on the leucopenia.MethodsData collected from Chinese Clinical treatment database by using leucopenia as keyword. The data were analyzed by descriptive study, and then analyzed the hidden patterns by association rules methods.Results20 kinds of Traditional Chinese Medicine (TCM) used most frequently in treating leukopenia belong to three different categories. Arranged in decreasing order of frequency, they are tonics, drug for invigorating blood circulation and eliminating stasis and drugs for eliminating dampness. Huangqi, Danggui and Jixueteng are used most frequently. The top 3 association rules patterns are Shudihuang, Buguizhi, Jixueteng => Danggui; Shudihuang, Buguzhi, Jixueteng, Huangqi => Danggui; Dangshen, Danggui, Shudihuang, Baizhu => Huangqi. Three to five frequent item sets are Danggui, Jixueteng, Huangqi(three drugs); Danggui, Buguizhi, Jixueteng, Huangqi(four drugs); Danggui, Gancao, Buguzhi, Jixueteng, Huangqi(five drugs). Conclusion To treat the deficiency of spleen and kidney is the basic idea of TCM treating leucopenia disease.

Chinese medicine formula; leucopenia; association rules

*通讯作者：胡雪琴，副研究员，研究方向：中医药信息学。E-mail: huxq@mail.cintcm.ac.cn

10.3969/j.issn.2095-5707.2014.01.008

江苏省中医药局科技项目（LZ13248）；江苏省高校自然科学研究项目（13KJB310022）；扬州大学高层次人才科研启动基金（0474910015683）；中国博士后基金（2013M541741）；中国中医科学院基本科研业务费自主选题项目（ZZ070323）

崔树娜，讲师，研究方向：中药药理学。E-mail: sncui@yzu.edu.cn

2013-10-24，编辑：季巍巍）